| Comprimé : | par comprimé à : |
| | 24/26 mg | 49/51 mg | 97/103 mg |
Sacubitril
| 24,3 mg | 48,6 mg | 97,2 mg |
Valsartan
| 25,7 mg | 51,4 mg | 102,8 mg |
(sous forme de complexe sodique sacubitril valsartan)
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Excipients : Noyau : cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, crospovidone de type A, stéarate de magnésium, talc, silice colloïdale anhydre.
Pelliculage : hypromellose type substitution 2910 (3 mPa s), dioxyde de titane (E171), macrogol (4000), talc, oxyde de fer rouge (E172) ; oxyde de fer jaune E172 (cp à 49 mg/51 mg), oxyde de fer noir E172 (cp à 24 mg/26 mg et à 97 mg/103 mg).
| Gélule : | par gélule à : |
| | 6 mg/6 mg (4 granulés) | 15 mg/16 mg (10 granulés) |
Sacubitril
| 6,1 mg | 15,18 mg |
Valsartan
| 6,4 mg | 16,07 mg |
(sous forme de complexe sodique sacubitril valsartan)
|
Excipients : Noyau du granulé : cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, talc.
Pelliculage : copolymère basique de méthacrylate butylé, talc, acide stéarique, laurylsulfate de sodium.
Enveloppe de la gélule : hypromellose, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) (gélule à 15 mg/16 mg).
Encre d'impression : gomme laque, propylène glycol, oxyde de fer rouge (E172), solution d'ammoniaque (concentrée), hydroxyde de potassium.
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Insuffisance cardiaque chez l'adulte (comprimés uniquement)
- Entresto est indiqué chez les patients adultes dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique à fraction d'éjection réduite (cf Pharmacodynamie).
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Insuffisance cardiaque pédiatrique
- Entresto est indiqué chez les enfants et adolescents âgés d'un an ou plus dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique avec dysfonction systolique ventriculaire gauche (cf Pharmacodynamie).
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION |
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MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI |
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Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :
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- L'association de sacubitril/valsartan avec un IEC est contre-indiquée en raison d'un risque accru d'angiœdème (cf Contre-indications). Sacubitril/valsartan ne doit être initié que 36 heures après la prise de la dernière dose d'IEC. En cas d'arrêt de traitement par sacubitril/valsartan, le traitement par IEC ne devra être initié que 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (cf Posologie et Mode d'administration, Contre-indications, Interactions).
- L'association de sacubitril/valsartan avec des inhibiteurs directs de la rénine tels que l'aliskirène n'est pas recommandée (cf Interactions). L'association de sacubitril/valsartan avec des produits contenant de l'aliskirène chez les patients atteints de diabète ou d'insuffisance rénale (DFGe < 60 ml/min/1,73 m2) est contre-indiquée (cf Contre-indications, Interactions).
- Entresto contient du valsartan, et ne doit donc pas être administré avec un produit contenant un autre ARA II (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions).
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Hypotension :
- Le traitement ne doit pas être initié tant que la PAS n'est pas ≥ 100 mmHg pour l'adulte ou ≥ 5ème percentile de PAS de l'âge du patient dans la population pédiatrique. Les patients ayant une PAS inférieure à ces valeurs n'ont pas été étudiés (cf Pharmacodynamie).Des cas d'hypotension symptomatique ont été rapportés chez des patients adultes traités par sacubitril/valsartan lors des études cliniques (cf Effets indésirables), en particulier chez les patients ≥ 65 ans, chez les patients ayant une maladie rénale et chez ceux ayant une PAS basse (< 112 mmHg). Lors de l'initiation du traitement ou de l'adaptation de dose de sacubitril/valsartan, la pression artérielle doit être surveillée en routine. En cas d'hypotension, une diminution de dose ou un arrêt temporaire de sacubitril/valsartan est recommandé (cf Posologie et Mode d'administration). L'ajustement de la posologie des diurétiques, des traitements antihypertenseurs concomitants et le traitement des autres causes de l'hypotension (par exemple, l'hypovolémie) doivent être envisagés. Une hypotension symptomatique est plus susceptible de survenir en cas d'hypovolémie, par exemple à la suite d'un traitement diurétique, d'un régime alimentaire hyposodé, d'une diarrhée ou de vomissements. La déplétion sodique et/ou volémique doit être corrigée avant d'instaurer le traitement par sacubitril/valsartan, néanmoins ces mesures doivent être évaluées avec précaution en tenant compte du risque de surcharge volémique.
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Insuffisance rénale :
- La fonction rénale des patients atteints d'insuffisance cardiaque doit toujours être évaluée. Les patients atteints d'insuffisance rénale légère et modérée ont plus de risque de développer une hypotension (cf Posologie et Mode d'administration). L'expérience clinique est limitée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) et ils peuvent être plus exposés à un risque d'hypotension (cf Posologie et Mode d'administration). Il n'y a pas d'expérience chez les patients en insuffisance rénale terminale et l'administration de sacubitril/valsartan n'est pas recommandée.
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Dégradation de la fonction rénale :
- L'administration de sacubitril/valsartan peut être associée à une dégradation de la fonction rénale. Ce risque peut être accru par la déshydratation ou l'utilisation concomitante d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (cf Interactions). Une diminution de dose doit être envisagée chez les patients qui développent une diminution cliniquement significative de la fonction rénale.
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Hyperkaliémie :
- Le traitement ne doit pas être initié si la kaliémie est > 5,4 mmol/l chez les patients adultes et > 5,3 mmol/l chez les patients pédiatriques. L'administration de sacubitril/valsartan peut être associée à un risque accru d'hyperkaliémie bien qu'une hypokaliémie puisse aussi survenir (cf Effets indésirables). Il est recommandé de surveiller la kaliémie, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une insuffisance rénale, un diabète, un hypoaldostéronisme ou chez ceux ayant un régime alimentaire riche en potassium ou prenant des antagonistes du récepteur des minéralocorticoïdes (cf Posologie et Mode d'administration). En cas d'hyperkaliémie cliniquement significative, une adaptation des traitements concomitants, une diminution de la posologie ou un arrêt est recommandé. En cas de kaliémie > 5,4 mmol/l, l'arrêt du traitement doit être envisagé.
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Angiœdème :
- Des cas d'angiœdème sont survenus chez des patients traités par sacubitril/valsartan. En cas d'angiœdème, le traitement par sacubitril/valsartan doit être arrêté immédiatement. Un traitement et une surveillance appropriés doivent être mis en place jusqu'à la disparition totale et durable des signes et symptômes. Il ne doit pas être réadministré. Dans les cas confirmés d'angiœdème où l'œdème était limité au visage et aux lèvres, celui-ci a disparu généralement sans traitement, bien que des antihistaminiques se soient avérés utiles pour soulager les symptômes.
- Un angiœdème associé à un œdème laryngé peut s'avérer fatal. En cas d'atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, susceptible d'entraîner une obstruction des voies respiratoires, un traitement approprié, tel qu'une injection de solution d'adrénaline à 1 mg/1 ml (de 0,3 ml à 0,5 ml) et/ou des mesures visant à dégager les voies respiratoires doivent être administrés rapidement.
- L'administration de sacubitril/valsartan chez les patients ayant des antécédents connus d'angiœdème n'a pas été étudiée. Ces patients étant plus exposés au risque d'angiœdème, l'administration de sacubitril/valsartan doit se faire avec prudence. Sacubitril/valsartan est contre-indiqué chez les patients ayant un antécédent d'angiœdème lié à un traitement antérieur par IEC ou ARA II ou chez ceux ayant des angiœdèmes héréditaires ou idiopathiques (cf Contre-indications).
- Les patients noirs présentent un risque accru de développer un angiœdème (cf Effets indésirables).
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Sténose de l'artère rénale :
- Sacubitril/valsartan peut augmenter l'urémie et la créatininémie chez les patients présentant une sténose artérielle rénale unilatérale ou bilatérale. Une prudence particulière s'impose en cas de sténose de l'artère rénale et une surveillance de la fonction rénale est recommandée.
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Patients de classe fonctionnelle New York Heart Association (NYHA) IV :
- En raison de l'expérience clinique limitée chez les patients de classe fonctionnelle NYHA IV, l'initiation du traitement par sacubitril/valsartan devra être effectuée avec précaution chez ces patients.
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Peptide natriurétique de type B (BNP) :
- Le BNP n'est pas un biomarqueur approprié chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque traités par sacubitril/valsartan car c'est un substrat de la néprilysine (cf Pharmacodynamie).
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Patients ayant une insuffisance hépatique :
- L'expérience clinique est limitée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) ou ayant des valeurs d'ASAT/ALAT deux fois supérieures à la limite normale supérieure. Chez ces patients, l'exposition peut être augmentée et la sécurité d'emploi n'est pas établie. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de l'administration chez ces patients (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique). Sacubitril/valsartan est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, une cirrhose biliaire ou une cholestase (classe C de Child-Pugh) (cf Contre-indications).
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Troubles psychiatriques :
- Des évènements psychiatriques tels que des hallucinations, une paranoïa et des troubles du sommeil, dans un contexte d'évènements psychotiques, ont été associés à l'utilisation du sacubitril/valsartan. Si un patient présente de tels évènements, l'arrêt du traitement par sacubitril/valsartan doit être envisagé.
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Sodium
- Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 97 mg/103 mg, c-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT |
Grossesse :
L'administration de sacubitril/valsartan n'est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse et elle est contre-indiquée pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse (cf Contre-indications).
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Valsartan :
- Les données épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l'exposition aux IEC pendant le premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes, néanmoins une augmentation légère du risque ne peut être exclue. Alors qu'il n'y a pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque avec les ARA II, des risques similaires peuvent exister avec cette classe de médicament. A moins que le traitement par ARA II ne soit considéré comme essentiel, les patientes envisageant une grossesse doivent prendre des traitements antihypertenseurs alternatifs avec un profil de sécurité établi chez les femmes enceintes. Lorsque la grossesse est confirmée, le traitement par ARA II doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif doit être initié. L'exposition à un traitement par ARA II pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse est connue pour induire une fœtotoxicité chez l'homme (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retardement de l'ossification crânienne) et toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
- En cas d'exposition aux ARA II à partir du deuxième trimestre de grossesse, un contrôle de la fonction rénale et du crâne par ultrasons est recommandé. Les nourrissons nés de femmes ayant pris des ARA II doivent être étroitement observés pour l'hypotension (cf Contre-indications).
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Sacubitril :
- Il n'existe pas de données concernant l'administration de sacubitril chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).
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Sacubitril/valsartan :
- Il n'existe pas de données concernant l'administration de sacubitril/valsartan chez la femme enceinte. Les études chez l'animal avec sacubitril/valsartan ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique).
Allaitement :
On ne sait pas si sacubitril/valsartan est excrété dans le lait maternel. Les composants d'Entresto, le sacubitril et le valsartan, ont été excrétés dans le lait de rates allaitantes (cf Sécurité préclinique). En raison du risque potentiel d'effets indésirables chez les nouveau-nés/nourrissons allaités, son utilisation est déconseillée pendant l'allaitement. La décision doit être prise, soit de s'abstenir de l'allaitement, soit de s'abstenir du traitement par Entresto, en prenant en compte l'importance du traitement par sacubitril/valsartan pour la mère.
Fertilité :
Il n'y a pas de données disponibles concernant l'effet de sacubitril/valsartan sur la fertilité humaine. Aucune altération de la fertilité n'a été mise en évidence lors des études réalisées chez des rats mâles et femelles (cf Sécurité préclinique).
CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES |
Sacubitril/valsartan a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines, la survenue occasionnelle de vertiges ou de fatigue doit être prise en compte.
Les données disponibles concernant le surdosage chez l'homme sont limitées. Des doses uniques d'Entresto de 583 mg de sacubitril/617 mg de valsartan et des doses multiples de 437 mg de sacubitril/463 mg de valsartan (14 jours) ont été étudiées chez les volontaires sains adultes et ont été bien tolérées.
Le symptôme de surdosage le plus probable est l'hypotension liée à l'effet antihypertenseur de sacubitril/valsartan. Un traitement symptomatique doit être administré.
Il est peu probable que ce médicament puisse être éliminé par hémodialyse en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques (cf Pharmacocinétique).
Les données non cliniques (incluant les études avec les composants, le sacubitril et le valsartan, et/ou avec sacubitril/valsartan) issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et de fertilité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
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Fertilité, reproduction et développement :
- Le traitement par sacubitril/valsartan pendant l'organogenèse a entraîné une augmentation de la mortalité embryonnaire et fœtale chez le rat à des doses ≥ 49 mg de sacubitril/51 mg de valsartan/kg/jour (≤ 0,72 fois la dose maximale humaine recommandée sur la base de l'ASC) et chez le lapin à des doses ≥ 4,9 mg de sacubitril/5,1 mg de valsartan/kg/jour (2 fois et 0,03 fois la dose maximale humaine recommandée sur la base de l'ASC du valsartan et du LBQ657, respectivement). Il est tératogène en raison d'une incidence faible d'hydrocéphalie fœtale, liée à des doses toxiques chez la mère, qui a été observée chez le lapin avec des doses de sacubitril/valsartan ≥ 4,9 mg de sacubitril/5,1 mg de valsartan/kg/jour. Les anomalies cardiovasculaires (principalement des cardiomégalies) ont été observées chez des fœtus de lapin à une dose maternelle non toxique (1,46 mg de sacubitril/1,54 mg de valsartan/kg/jour). Une augmentation légère dans deux variations fœtales du squelette (déformations des sternèbres, ossification bipartite des sternèbres) a été observée chez les lapins à une dose de sacubitril/valsartan de 4,9 mg de sacubitril/5,1 mg de valsartan/kg/jour. Les effets indésirables de sacubitril/valsartan sur le développement embryofœtal sont probablement liés à l'activité antagoniste sur le récepteur de l'angiotensine (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
- Chez le lapin, le traitement par sacubitril pendant l'organogenèse a entraîné une létalité embryofœtale et une toxicité embryofœtale (diminution du poids corporel fœtal et malformations squelettiques) à des doses associées à une toxicité maternelle (500 mg/kg/jour ; 5,7 fois la dose maximale humaine recommandée sur la base de l'ASC du LBQ657). Un léger retard généralisé de l'ossification a été observé à des doses de > 50 mg/kg/jour. Cette observation n'est pas considérée comme défavorable. Aucune preuve de toxicité embryofœtale ou de tératogénicité n'a été observée chez le rat traité par sacubitril. La dose sans effet nocif observé (DSENO) du sacubitril au niveau embryofœtal a été d'au moins 750 mg/kg/jour chez le rat et de 200 mg/kg/jour chez le lapin (2,2 fois la dose maximale humaine recommandée sur la base de l'ASC du LBQ657).
- Les études de développement pré- et post-natal menées chez le rat avec le sacubitril à des doses allant jusqu'à 750 mg/kg/jour (2,2 fois la dose maximale humaine recommandée sur la base de l'ASC) et avec le valsartan à des doses allant jusqu'à 600 mg/kg/jour (0,86 fois la dose maximale humaine recommandée sur la base de l'ASC) montrent que le traitement par sacubitril/valsartan pendant l'organogenèse, la grossesse et l'allaitement pourraient avoir un effet sur le développement des petits et leur survie.
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Autres résultats précliniques :
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Sacubitril/valsartan :
- Les effets de sacubitril/valsartan sur les concentrations de peptide ß-amyloïde dans le LCR et le tissu cérébral ont été évalués chez de jeunes singes cynomolgus (âgés de 2 à 4 ans) traités par sacubitril/valsartan (à raison de 24 mg de sacubitril/26 mg de valsartan/kg/jour) pendant 2 semaines. Dans cette étude, la clairance d'Aß dans le LCR des singes cynomolgus a été diminuée, entraînant une augmentation des taux d'Aß1-40, 1-42 et 1-38 dans le LCR ; aucune augmentation du taux d'Aß correspondante n'a été observée dans le cerveau. Des augmentations des taux d'Aß1-40 et 1-42 dans le LCR n'ont pas été observées dans une étude de 2 semaines réalisée chez des sujets humains sains (cf Pharmacodynamie). De plus, dans une étude de toxicologie réalisée chez des singes cynomolgus traités par sacubitril/valsartan à raison de 146 mg de sacubitril/154 mg de valsartan/kg/jour pendant 39 semaines, aucune présence de plaques amyloïdes n'a été observée dans le cerveau. Cependant, la présence d'amyloïde n'a pas été mesurée quantitativement dans cette étude.
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Sacubitril :
- Chez le jeune rat traité avec sacubitril (7 à 70 jours post-natals), il y a eu une diminution du développement de la masse osseuse liée à l'âge et de l'élongation osseuse à environ 2 fois l'ASC d'exposition au métabolite actif du sacubitril, LBQ657, sur la base d'une dose clinique pédiatrique de sacubitril/valsartan de 3,1 mg/kg deux fois par jour. Le mécanisme de ces découvertes chez les jeunes rats, et par conséquent la pertinence pour la population pédiatrique humaine, est inconnu. Une étude chez le rat adulte a montré uniquement un effet inhibiteur transitoire minimal sur la densité minérale osseuse mais aucun effet sur les autres critères liés à la croissance osseuse, suggérant l'absence d'effet du sacubitril sur les os dans les populations de patients adultes dans des conditions normales. Néanmoins, une interférence légère et transitoire du sacubitril lors de la phase précoce de consolidation de fracture ne peut être exclue chez l'adulte. Les données cliniques dans la population pédiatrique (étude PANORAMA-HF) n'ont pas mis en évidence d'impact du sacubitril/valsartan sur le poids corporel, la taille, le périmètre crânien et le taux de fracture. L'étude n'a pas mesuré la densité osseuse. Cependant, des données pédiatriques à long terme sur la croissance (osseuse) et le taux de fracture ne sont pas disponibles.
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Valsartan :
- Chez le jeune rat traité avec valsartan (7 à 70 jours post-natals), des doses aussi faibles que 1 mg/kg/jour ont entraîné des modifications rénales irréversibles persistantes de type néphropathie tubulaire (parfois accompagnée de nécrose épithéliale tubulaire) et dilatation pelvienne. Ces modifications rénales représentent un effet pharmacologique exagéré attendu des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et des antagonistes de type 1 de l'angiotensine II ; de tels effets sont observés lorsque les rats sont traités pendant leurs 13 premiers jours de vie. Cette période correspond aux 36 semaines de gestation chez l'homme, qui peut occasionnellement être prolongée à 44 semaines après la conception chez l'homme.
- La maturation de la fonction rénale est un processus continu au cours de la première année de vie chez l'homme. Par conséquent, une pertinence clinique chez les patients pédiatriques de moins de 1 an ne peut être exclue, tandis que les données précliniques n'indiquent pas de problème de sécurité pour les patients pédiatriques de plus de 1 an.
MODALITÉS DE CONSERVATION |
Durée de conservation : 3 ans.
Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.
A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de l'humidité.
MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION |
Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
Granulés en gélule :
Utilisation dans la population pédiatrique :
Les patients et les soignants doivent être informés qu'ils doivent ouvrir la ou les gélules avec précaution pour éviter tout renversement ou dispersion du contenu de la gélule dans l'air. Il est recommandé de tenir la gélule droite avec la tête colorée sur le dessus et de retirer la tête du corps de la gélule.
Le contenu de la gélule doit être saupoudré sur 1 à 2 cuillères à café d'aliments mous dans un petit récipient.
Les aliments contenant les granulés doivent être immédiatement consommés.
Les enveloppes de gélules vides doivent être jetées immédiatement.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE |
LISTE I
| AMM | EU/1/15/1058/001 ; CIP 3400930037904 (2015, RCP rév 05.09.2024) 28 comprimés à 24 mg/26 mg. |
| EU/1/15/1058/003 ; CIP 3400930037911 (2015, RCP rév 05.09.2024) 56 comprimés à 49 mg/51 mg. |
| EU/1/15/1058/006 ; CIP 3400930037928 (2015, RCP rév 05.09.2024) 56 comprimés à 97 mg/103 mg. |
| EU/1/15/1058/023 ; CIP 3400930277126 (2015, RCP rév 05.09.2024) 60 gélules à 6 mg/6 mg. |
| EU/1/15/1058/024 ; CIP 3400930277133 (2015, RCP rév 05.09.2024) 60 gélules à 15 mg/16 mg. |
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| Prix : | 67,26 euros (28 cp à 24 mg/26 mg). |
| 134,15 euros (56 cp à 49 mg/51 mg). |
| 134,15 euros (56 cp à 97 mg/103 mg). |
| 143,67 euros (60 gélules à 6 mg/6 mg). |
| 143,67 euros (60 gélules à 15 mg/16 mg). |
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| Comprimés : |
| Chez les adultes : Remb Séc soc à 65 % et agréé Collect dans l'indication « Chez les patients avec insuffisance cardiaque de classe II ou III selon la classification de la NYHA avec une FEVG ≤ 35 %, qui restent symptomatiques malgré un traitement par IEC ou sartan et nécessitent une modification de traitement. ». |
| Chez les enfants et adolescents de plus de 40 kg : Remb Séc soc à 65 % et agréé Collect dans l'indication « prise en charge de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique avec dysfonction systolique ventriculaire gauche chez les enfants et adolescents de plus de 40 kg ». |
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| Granulés en gélules à ouvrir avant administration : |
| Chez les enfants, âgés d'un an ou plus, et les adolescents : Remb Séc soc à 65 % et agréé Collect « dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique avec dysfonction systolique ventriculaire gauche ». |
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne du médicament : https://www.ema.europa.eu.
Titulaire de l'AMM : Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irlande.
Laboratoire 
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