DESFERAL 500 mg pdre/solv p sol inj

Poudre et solvant pour solution injectable.
Boîte contenant : 1 flacon de 500 mg de poudre + 1 ampoule de 5 mL de solvant.

Pour un flacon de poudre :

Mésilate de déféroxamine : 500 mg

• Hémochromatose primitive non curable par saignées.
• Hémosidérose secondaire.
• Intoxications martiales aiguës.
• Intoxication aluminique chez l'insuffisant rénal dialysé.
• Indications diagnostiques - Test au Desféral :
  • dépistage des surcharges ferriques par dosage de la sidérurie,
  • diagnostic d'hémochromatose, orientation du traitement et dépistage des formes latentes dans les familles de sujets hémochromatosiques,
  • diagnostic de l'intoxication aluminique, en particulier lorsque l'aluminémie est comprise entre 1 et 3 micromoles/L (27 à 81 microgrammes/L).

Mises en garde spéciales

Perfusion IV rapide

Une perfusion IV trop rapide peut provoquer une réaction vasomotrice avec hypotension, tachycardie, érythème, voire collapsus circulatoire.

Troubles auditifs et visuels

De fortes doses de DESFERAL peuvent provoquer des troubles de la vision et de l'audition, particulièrement chez les patients présentant des taux plasmatiques faibles de ferritine (voir rubrique Effets indésirables). Les insuffisants rénaux en dialyse chronique sont particulièrement exposés si leurs taux de ferritine sont bas ; des troubles visuels ont été décrits après une dose unique de DESFERAL. Les risques d'effets secondaires sont réduits lorsque de faibles doses de médicament sont employées. Interrompre immédiatement l'administration de DESFERAL si des troubles visuels ou auditifs se produisent.

Ces effets sont généralement réversibles lorsqu'ils sont identifiés de façon précoce. Il est possible de reprendre le traitement par DESFERAL plus tard et à dose réduite à condition de surveiller attentivement les fonctions visuelle et auditive.

En cas de traitement prolongé, des examens ophtalmologiques et audiométriques seront effectués avant le début du traitement avec DESFERAL, ainsi qu'à intervalles de 3 mois environ par la suite, en particulier si les taux de ferritine sont faibles. En maintenant le rapport dose moyenne journalière (mg/kg) de DESFERAL divisée par le taux de ferritine (microgrammes/L) inférieur à 0,025, le risque d'anomalies audiométriques peut être réduit chez les patients souffrant de thalassémie.

Insuffisance rénale

Environ la moitié du complexe métallique est excrétée par le rein chez les patients en surcharge ferrique avec une fonction rénale normale.

En conséquence, une surveillance est recommandée chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère. Les complexes ferrioxamine et aluminoxamine sont dialysables. Leur élimination sera augmentée par la dialyse chez les patients insuffisants rénaux.

Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés. Il est recommandé de bien hydrater le patient lors d'une administration IV de DESFERAL (voir rubrique Effets indésirables). Une surveillance de la fonction rénale doit être réalisée chez les patients à risque (ex : insuffisance rénale préalable, prise de médicaments concomitants connus pour altérer la fonction rénale).

Insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été réalisée chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique.

Population pédiatrique : retard de croissance :

Chez les patients avec de faibles taux de ferritine sérique traités par de fortes doses de DESFERAL ou chez les patients jeunes ayant commencé le traitement avant l'âge de 3 ans, des retards de croissance ont été observés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les retards de croissance associés à de fortes doses de DESFERAL doivent être différenciés de ceux résultant d'une surcharge en fer. Un retard de croissance dû au DESFERAL est rare si la dose administrée est inférieure à 40 mg/kg ; si le retard de croissance est associé à des doses supérieures à cette valeur, une réduction de la dose peut entraîner une reprise de la croissance, toutefois, la taille adulte théorique ne sera pas atteinte.

L'administration de DESFERAL chez l'enfant s'accompagnera d'une surveillance des courbes de croissance staturo-pondérales tous les 3 mois.

Personnes âgées

Dans les études cliniques réalisées avec DESFERAL, le nombre de patients âgés de 65 ans et plus n'a pas été suffisant pour déterminer s'ils répondent différemment par rapport aux sujets jeunes.

Afin de prendre en compte la fréquence élevée d'insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque ainsi que d'autres pathologies concomitantes ou d'autres traitements chez les patients âgés, la posologie doit être soigneusement choisie, en débutant par la plus faible dose recommandée.

Syndrome de détresse respiratoire aiguë

Un syndrome de détresse respiratoire a été décrit chez l'adulte traité par des doses IV excessives de DESFERAL lors d'intoxication martiale aiguë et aussi lors d'hémochromatose. C'est pourquoi la posologie quotidienne recommandée ne devrait pas être dépassée.

Infections

Chez les patients ayant une surcharge en fer, il a été rapporté que DESFERAL augmentait la prédisposition aux infections notamment celles à Yersinia enterocolitica et Yersinia pseudotuberculosis.

Lors de fièvre s'accompagnant d'entérite/entérocolite aiguë, de douleurs abdominales diffuses ou de pharyngite, il conviendra d'interrompre temporairement le traitement, de demander des tests bactériologiques et d'instaurer immédiatement une antibiothérapie.

Après la disparition de l'infection, on pourra reprendre le traitement par DESFERAL.

De rares cas de mucormycose pouvant être fatals ont été rapportés chez des patients sous DESFERAL pour une surcharge aluminique et/ou martiale.

L'administration de déféroxamine sera interrompue aux premiers signes évocateurs de cette maladie ; on demandera les tests mycologiques appropriés et on instaurera aussi rapidement que possible un traitement antifongique adapté, si possible après avis spécialisé.

Une mucormycose peut également survenir chez les patients ne recevant pas de DESFERAL, ce qui indique que d'autres facteurs (notamment, une dialyse, un diabète sucré, un déséquilibre acido-basique, une hémopathie maligne, l'administration d'immunosuppresseurs, ou une défaillance du système immunitaire) peuvent jouer un rôle dans le développement de cette infection.

A dose thérapeutique usuelle DESFERAL entraîne une coloration rouille des urines et parfois noire des selles.

Troubles cardiaques et fortes doses de vitamine C

Chez des patients présentant une surcharge martiale chronique grave, traitée par l'association de DESFERAL et de fortes doses de vitamine C (> 500 mg/jour), des anomalies de la fonction cardiaque (insuffisance cardiaque), réversibles à l'arrêt de la vitamine C, ont été rapportées.

Les précautions suivantes doivent être prises lorsque DESFERAL et la vitamine C sont administrés en même temps :

• pas de supplémentation en vitamine C en présence d'une insuffisance cardiaque,
• ne donner la vitamine C qu'après 1 mois de traitement régulier par DESFERAL,
• seuls les patients régulièrement traités avec DESFERAL pourront recevoir la vitamine C, de préférence peu après la pose de la pompe,
• ne pas dépasser 200 mg/jour de vitamine C, en plusieurs prises,
• il est recommandé de surveiller la fonction cardiaque pendant le traitement associé.

Patients traités pour une surcharge chronique en aluminium

DESFERAL peut précipiter ou majorer une encéphalopathie des dialysés.

Dans l'encéphalopathie aluminique, de fortes doses peuvent entraîner des manifestations neurologiques (convulsions) probablement liées à une augmentation aiguë de l'aluminium circulant (voir rubrique Effets indésirables). DESFERAL peut précipiter l'apparition de la démence chez le dialysé.

Un traitement préalable avec du clonazepam pourrait prévenir la détérioration neurologique.

De plus, le traitement de la surcharge aluminique peut entraîner une diminution des taux sériques du calcium et une aggravation d'un hyperparathryroïdisme.

Précautions d'emploi

DESFERAL ne doit pas être administré à des doses supérieures aux doses recommandées. Le médicament ne doit pas être administré à des concentrations supérieures à 95 mg/mL lorsqu'il est administré par voie sous-cutanée car cette voie d'administration augmente le risque de réactions locales (voir rubrique Elimination/Manipulation). Lorsque la voie intramusculaire est la seule voie d'abord possible, il peut être nécessaire d'utiliser une solution plus concentrée pour faciliter l'injection (voir rubrique Elimination/Manipulation).

Des précautions particulières doivent être prises pour l'injection. En cas d'injection sous-cutanée, l'aiguille ne doit pas être insérée trop près du derme.

Grossesse

Aucun effet tératogène n'a été mis en évidence chez le rat et la souris. Cependant, une étude préliminaire a montré un effet tératogène à des doses maternotoxiques chez le lapin (voir rubrique Sécurité préclinique).

Il existe un nombre limité de données sur l'utilisation de DESFERAL chez la femme enceinte. Le risque pour le fœtus n'est pas connu.

Des quelques grossesses exposées, on peut fournir les éléments suivants :

• en cas d'intoxication maternelle sévère au fer, on ne retrouve pas d'augmentation parallèle des concentrations du fer sérique chez l'enfant,
• le traitement de la mère par DESFERAL semble sans retentissement sur les concentrations en fer de l'enfant.

En conséquence, l'utilisation de DESFERAL ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur le passage de la déféroxamine dans le lait maternel.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement, soit d'interrompre le traitement avec DESFERAL, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible chez l'homme

Les patients présentant des vertiges ou tout autre trouble neurologique, visuel ou auditif doivent éviter de conduire des véhicules et d'utiliser des machines (voir rubrique Effets indésirables).

Symptomatologie

L'administration accidentelle d'une surdose ou l'administration accidentelle par bolus intraveineux/perfusion intraveineuse rapide peut être associée à une hypotension, une tachycardie et des troubles gastro-intestinaux.

Une cécité subite mais transitoire, une aphasie, une agitation, des céphalées, des nausées, une bradycardie ainsi qu'une insuffisance rénale aiguë, ont été également rapportées (voir rubrique Effets indésirables).

Un syndrome de détresse respiratoire aiguë a été décrit après un traitement avec des doses excessives de DESFERAL par IV chez l'adulte lors d'une intoxication martiale aiguë et aussi lors d'hémochromatose (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Traitement du surdosage

Il n'existe pas d'antidote spécifique. Arrêter le traitement par DESFERAL et prendre les mesures symptomatiques appropriées.

DESFERAL est dialysable.

L'administration sous-cutanée pendant plusieurs semaines de doses élevées de déféroxamine chez le Rat, le Chien et le Chat a provoqué une opacité du cristallin avec formation de cataracte.

Lors de tests in vitro (test d'Ames) et in vivo (test du micronucleus chez le Rat), la déféroxamine n'a pas démontré d'effets génotoxiques/mutagènes. Aucune étude de carcinogénicité à long terme n'a été menée.

La déféroxamine n'a pas montré d'effets tératogènes chez le Rat et la Souris. Chez les fœtus de Lapin exposés in utero à des doses toxiques pour la mère, quelques malformations squelettiques ont été constatées. Bien que les résultats de cette étude soient considérés comme préliminaires, une tératogénicité de la déféroxamine chez le Lapin ne peut être exclue dans les conditions expérimentales employées.

Solution injectable d'héparine.

Ne pas utiliser de solution de chlorure de sodium comme solvant de la poudre. Il est possible, en revanche, de l'employer pour diluer la solution de déféroxamine reconstituée avec de l'eau.

Avant reconstitution : 3 ans. Chaque flacon est à usage unique.

Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée (c'est-à-dire débuter le traitement dans les 3 heures après reconstitution). Toutefois, si la reconstitution a été effectuée dans des conditions d'asepsie rigoureuses et reconnues, la stabilité a été démontrée pendant 24 heures à une température ne dépassant pas 25 °C. Les solutions troubles ou opaques doivent être jetées.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Administration par voie parentérale

Utiliser de préférence le médicament sous forme de solution à 95 mg/mL dans de l'eau pour préparations injectables (excepté dans le cas des injections intramusculaires qui peuvent nécessiter une concentration plus importante).

Les consignes de préparation de la poudre pour solution injectable sont données dans le tableau 1 pour l'administration par voies sous-cutanée et intraveineuse et dans le tableau 2 pour l'administration par voie intramusculaire.

Injecter la quantité appropriée d'eau pour préparations injectables dans le flacon contenant la poudre de DESFERAL et bien agiter.

N'employer que des solutions limpides et incolores à très légèrement jaunâtres.

La solution à 95 mg/mL de DESFERAL après reconstitution peut être diluée dans les liquides à perfusion usuels (solutions de NaCl 0,9 %, de glucose 5 %, solution de Ringer, Ringer lactate, solution de dialyse péritonéale comme Dianeal 137 Glucose 2,27 %, Dianeal PD4 Glucose 2,27 % et CAPD/DPCA2 Glucose 1,5 %).

Perfusion-test au DESFERAL et traitement d'une surcharge chronique en aluminium

Les 5,3 mL de solution obtenue dans le flacon constituent une dose adéquate (5 mg/kg) pour un patient ayant un poids corporel de 100 kg.

Prélever du flacon la quantité de solution correspondant au poids du patient, et l'ajouter à 150 mL de solution isotonique de chlorure de sodium (NaCl à 0,9 %).

Traitement d'une surcharge martiale chronique : mode d'emploi de la pompe portable

Après reconstitution extemporanée avec de l'eau pour préparations injectables, bien agiter le flacon, dissoudre, aspirer le mélange qui doit être limpide.

Après fixation de la canule sur la seringue qui sera ensuite placée dans la pompe à perfuser, la canule sera reliée soit à une aiguille de type butterfly (papillon) pour administration S.C. soit à une chambre implantable pour la perfusion IV.

Pour la perfusion S.C., insérer l'aiguille butterfly sous la peau de l'abdomen, du bras, du haut de la jambe ou de la cuisse.

Il est important de commencer par nettoyer très soigneusement la peau à l'alcool. L'aiguille est ensuite fermement insérée jusqu'aux ailettes dans un pli de peau que l'on forme avec l'autre main.

La pointe de l'aiguille doit pouvoir bouger librement. Si ce n'est pas le cas, il se peut que l'aiguille soit insérée de façon trop superficielle et n'atteigne pas le tissu sous-cutané. Essayer de l'insérer à un autre endroit préalablement désinfecté à l'alcool.

Fixer ensuite l'aiguille et la maintenir par un sparadrap.

La pompe se porte habituellement le long du corps à l'aide d'une ceinture ou d'un holster.

La plupart des patients considèrent que l'utilisation nocturne de la pompe est la plus pratique.

Toutes ces différentes opérations doivent être effectuées dans des conditions rigoureuses d'asepsie.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.