DELSTRIGO 100 mg/300 mg/245 mg cp pellic

Comprimé pelliculé, ovale, jaune, de dimensions 21,59 mm x 11,30 mm, gravé avec le logo du laboratoire et « 776 » sur une face, et lisse sur l'autre face.
Flacon de 30 comprimés, avec bouchon de sécurité enfant et dessiccant de gel de silice, boîte unitaire.

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de doravirine, 300 mg de lamivudine (3TC) et 245 mg de ténofovir disoproxil sous forme de fumarate de ténofovir disoproxil (TDF).

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 8,6 mg de lactose (sous forme monohydraté).

Delstrigo est indiqué pour le traitement des adultes infectés par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) sans preuve antérieure ou actuelle de résistance à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), à la lamivudine ou au ténofovir (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Pharmacodynamie).

Delstrigo est également indiqué pour le traitement des adolescents âgés de 12 ans et plus pesant au moins 35 kg, infectés par le VIH-1 sans preuve antérieure ou actuelle de résistance à la classe des INNTI, à la lamivudine ou au ténofovir et ayant présenté des toxicités qui empêchent l'utilisation d'autres traitements qui ne contiennent pas de ténofovir disoproxil (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Pharmacodynamie).

Substitutions des INNTI et utilisation de la doravirine

La doravirine n'a pas été évaluée chez les patients avec un antécédent d'échec virologique à tout autre traitement antirétroviral. La détection de mutations associées aux INNTI lors de l'inclusion faisait partie des critères d'exclusion dans les études de Phase IIb/III. Un seuil de réduction de la sensibilité, secondaire à diverses substitutions des INNTI et associé à une réduction de l'efficacité clinique, n'a pas été établi (voir rubrique Pharmacodynamie). Il n'y a pas de preuve clinique suffisante pour justifier l'utilisation de la doravirine chez les patients infectés par le VIH-1 avec résistance prouvée à la classe des INNTI.

Réactions cutanées sévères (SCAR)

Des réactions cutanées sévères (SCAR) dont le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ)/nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été signalées après la commercialisation de traitements contenant de la doravirine (voir rubrique Effets indésirables). Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et faire l'objet d'une surveillance étroite des réactions cutanées. En cas d'apparition de signes et symptômes évocateurs de ces réactions, les traitements contenant de la doravirine doivent être immédiatement arrêtés et un traitement alternatif doit être envisagé (le cas échéant). L'état clinique doit être étroitement surveillé, et un traitement approprié doit être instauré. Si le patient a développé une réaction sévère telle qu'une NET, lors de l'utilisation de traitements contenant de la doravirine, un traitement contenant de la doravirine ne doit à aucun moment être repris chez ce patient.

Exacerbation aiguë sévère de l'hépatite B chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB

Tous les patients infectés par le VIH-1 doivent être dépistés par rapport au virus de l'hépatite B (VHB) avant le début du traitement antirétroviral.

Des exacerbations aiguës sévères de l'hépatite B (comme une décompensation hépatique et une insuffisance hépatique) ont été rapportées chez des patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB, après arrêt de la lamivudine ou du ténofovir disoproxil, deux des composants de Delstrigo. Les patients co-infectés par le VIH-1 et le VHB doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l'arrêt du traitement par Delstrigo. Le cas échéant, l'instauration d'un traitement contre l'hépatite B peut être justifiée, notamment chez des patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou une cirrhose, car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite peut entraîner une décompensation et une insuffisance hépatique.

Apparition ou aggravation d'une insuffisance rénale

Des insuffisances rénales, notamment des cas d'insuffisance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (lésion tubulaire rénale associée à une hypophosphatémie sévère), ont été rapportées lors de l'utilisation de ténofovir disoproxil, l'un des composants de Delstrigo.

Delstrigo doit être évité en cas d'utilisation concomitante ou récente de médicaments néphrotoxiques (par exemple, médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] à doses fortes ou multiples) (voir rubrique Interactions). Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés après l'instauration d'AINS à doses fortes ou multiples, chez des patients infectés par le VIH ayant des facteurs de risque de dysfonctionnement rénal et qui semblaient stables sous ténofovir disoproxil. Certains patients ont dû être hospitalisés et avoir une hémodialyse. Des alternatives aux AINS doivent être envisagées, si nécessaire, chez des patients à risque de dysfonctionnement rénal.

Des douleurs osseuses persistantes ou s'aggravant, des douleurs dans les extrémités, des fractures et/ou des douleurs ou une faiblesse musculaire peuvent être des manifestations d'une tubulopathie rénale proximale et doivent inciter à une évaluation de la fonction rénale chez les patients à risque.

Il est recommandé d'évaluer la ClCr estimée chez tous les patients avant l'instauration du traitement et si la situation clinique le justifie au cours du traitement par Delstrigo. Chez les patients à risque de dysfonctionnement rénal, y compris les patients ayant précédemment présenté des événements rénaux au cours d'un traitement par adéfovir dipivoxil, il est recommandé d'évaluer la ClCr estimée, le taux sérique de phosphore, le taux de glucose dans les urines et la protéinurie avant l'instauration d'un traitement par Delstrigo et de procéder à une surveillance plus fréquente de la fonction rénale en fonction de l'état clinique du patient au cours du traitement par Delstrigo.

La lamivudine et le ténofovir disoproxil sont principalement excrétés par les reins.

Delstrigo doit être arrêté si la ClCr estimée diminue en-dessous de 50 mL/min car l'adaptation de l'intervalle entre les administrations nécessaire pour la lamivudine et le ténofovir disoproxil ne peut pas être réalisée avec le comprimé d'association à dose fixe (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Perte osseuse et défauts de minéralisation

Densité minérale osseuse

Dans les études cliniques conduites chez des adultes infectés par le VIH-1, le ténofovir disoproxil a été associé à des diminutions de la densité minérale osseuse (DMO) et à des taux de marqueurs biochimiques du métabolisme osseux légèrement plus élevés, suggérant un renouvellement osseux accru par rapport aux comparateurs. Les taux sériques de parathormone et les taux de 1,25 vitamine D ont également été plus élevés chez les patients recevant le ténofovir disoproxil. Dans d'autres études (prospectives et transversales), les diminutions les plus prononcées de la DMO ont été observées chez des patients traités par le ténofovir disoproxil dans le cadre d'un schéma thérapeutique contenant un inhibiteur de protéase boosté.

Les anomalies osseuses (pouvant peu fréquemment favoriser la survenue de fractures) peuvent être associées à une tubulopathie rénale proximale.

Les effets des variations de la DMO et des marqueurs biochimiques associées au ténofovir disoproxil sur l'os à long terme et le risque ultérieur de fractures ne sont pas connus. L'évaluation de la DMO doit être envisagée chez les patients adultes infectés par le VIH-1 qui ont un antécédent de fracture osseuse pathologique ou d'autres facteurs de risque d'ostéoporose ou de perte osseuse. Même si l'effet d'une supplémentation en calcium et en vitamine D n'a pas été étudié, cette supplémentation pourrait être bénéfique chez tous les patients. En cas de suspicion d'anomalies osseuses, une consultation chez un spécialiste doit être réalisée.

Défauts de minéralisation

Des cas d'ostéomalacie associés à une tubulopathie rénale proximale, se manifestant par des douleurs osseuses ou des douleurs dans les extrémités et pouvant favoriser la survenue de fractures, ont été rapportés en association avec l'utilisation du ténofovir disoproxil. Des arthralgies et des douleurs ou une faiblesse musculaire ont également été rapportées dans des cas de tubulopathie rénale proximale. Une hypophosphatémie et une ostéomalacie secondaires à une tubulopathie rénale proximale doivent être envisagées chez les patients à risque de dysfonctionnement rénal qui présentent une persistance ou une aggravation des symptômes osseux ou musculaires au cours d'un traitement par des produits contenant du ténofovir disoproxil (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Co-administration avec d'autres produits antiviraux

Doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments contenant de la lamivudine ou avec des médicaments contenant du ténofovir disoproxil ou du ténofovir alafénamide ou de l'adéfovir dipivoxil (voir rubrique Interactions). Doravirine/lamivudine/ténofovir disoproxil ne doit pas être administré avec la doravirine sauf si nécessaire pour l'adaptation de la posologie (par exemple avec la rifabutine) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions).

Utilisation avec les inducteurs du CYP3A

Il convient d'être prudent lors de la prescription de doravirine avec des médicaments susceptibles de réduire l'exposition à la doravirine (voir rubriques Contre-indications et Interactions).

Syndrome de restauration immunitaire

Un syndrome de restauration immunitaire a été rapporté chez des patients traités par une association d'antirétroviraux. Au cours de la phase initiale du traitement par association d'antirétroviraux, les patients dont le système immunitaire répond au traitement peuvent développer une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles (telles que : infection à Mycobacterium avium, infection à cytomégalovirus, pneumopathie à Pneumocystis jirovecii [PCP] ou tuberculose), pouvant nécessiter une évaluation complémentaire et un traitement.

Des maladies auto-immunes (telles que maladie de Basedow, hépatite auto-immune, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition est plus variable et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Lactose

Delstrigo contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Grossesse

Il existe peu ou pas de données sur l'utilisation de la doravirine chez la femme enceinte. Un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 3 000 résultats du premier trimestre) prenant le composant actif individuel lamivudine en association avec d'autres antirétroviraux n'a mis en évidence aucune toxicité malformative. Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (résultats d'entre 300 et 1 000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation, ni toxicité pour le fœtus ou le nouveau-né associées au ténofovir disoproxil.

Registre des grossesses sous antirétroviraux

Pour suivre les conséquences, chez la mère et le fœtus, d'une administration des antirétroviraux chez les patientes enceintes, un registre des grossesses sous antirétroviraux a été mis en place. Les médecins sont encouragés à inscrire les patientes dans ce registre.

Les études effectuées chez l'animal avec la doravirine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

Les études effectuées chez l'animal avec le ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique).

Les études effectuées chez l'animal avec la lamivudine ont montré une augmentation des morts embryonnaires précoces chez les lapins mais pas chez les rats (voir rubrique Sécurité préclinique). Il a été montré qu'un transfert placentaire de lamivudine se produit chez les humains. La lamivudine peut inhiber la réplication cellulaire de l'ADN (voir rubrique Sécurité préclinique). La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de Delstrigo pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si la doravirine est excrétée dans le lait maternel. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de doravirine dans le lait (voir rubrique Sécurité préclinique).

La lamivudine a été identifiée chez des nouveau-nés/nourrissons allaités de femmes traitées. Sur la base de plus de 200 paires mère/enfant traitées contre le VIH, les concentrations sériques de lamivudine chez les nourrissons allaités par des mères traitées contre le VIH sont très faibles (< 4 % des concentrations sériques maternelles) et elles diminuent progressivement jusqu'à des taux indétectables lorsque les nourrissons allaités atteignent l'âge de 24 semaines. Il n'y a pas de données disponibles sur la sécurité de la lamivudine en cas d'administration à des bébés âgés de moins de 3 mois.

Le ténofovir est excrété dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons.

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.

Fertilité

Aucune donnée chez l'Homme relative à l'effet de Delstrigo sur la fertilité n'est disponible. Les études effectuées chez l'animal à des niveaux d'exposition supérieurs à l'exposition chez les humains à la dose clinique recommandée n'ont pas mis en évidence d'effets délétères de la doravirine, la lamivudine ou du ténofovir disoproxil sur la fertilité (voir rubrique Sécurité préclinique).

Delstrigo a une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés que de la fatigue, des sensations vertigineuses et une somnolence ont été rapportées au cours du traitement par Delstrigo (voir rubrique Effets indésirables). Cela doit être pris en compte lors de l'évaluation de l'aptitude d'un patient à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Doravirine

Aucune information n'est disponible concernant les possibles signes et symptômes aigus d'un surdosage en doravirine.

Lamivudine

Une quantité négligeable de lamivudine ayant été éliminée par hémodialyse (de 4 heures), dialyse péritonéale continue ambulatoire et dialyse péritonéale automatique, on ne sait pas si une hémodialyse continue pourrait procurer un bénéfice clinique en cas de surdosage en lamivudine.

Ténofovir disoproxil

Le ténofovir disoproxil est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 54 %. Après l'administration d'une dose unique de 245 mg de ténofovir disoproxil, une séance d'hémodialyse de 4 heures a éliminé environ 10 % de la dose de ténofovir administrée.

Toxicité sur la reproduction

Doravirine

Des études de reproduction ont été réalisées chez des rats et des lapins avec administration orale de doravirine à des expositions environ 9 fois (rats) et 8 fois (lapins) supérieures à l'exposition chez l'Homme à la dose humaine recommandée (DHR), sans effets sur le développement embryo-fœtal (rats et lapins) ou pré/postnatal (rats). Les études chez des rates et des lapines gravides ont montré un transfert de la doravirine au fœtus à travers le placenta, avec des concentrations plasmatiques fœtales jusqu'à 40 % (lapins) et 52 % (rats) des concentrations maternelles observées au jour 20 de la gestation.

La doravirine a été excrétée dans le lait de rates allaitantes après administration orale, avec des concentrations dans le lait égales à environ 1,5 fois les concentrations plasmatiques maternelles.

Lamivudine

La lamivudine n'a pas été tératogène dans les études effectuées chez l'animal, mais on a noté une augmentation des morts embryonnaires précoces chez les lapins à des expositions systémiques relativement faibles, comparables à celles obtenues chez l'Homme. Un effet similaire n'a pas été observé chez les rats, y compris à des expositions systémiques très élevées.

Ténofovir disoproxil

Des études de toxicité sur la reproduction chez les rats et les lapins n'ont montré aucun effet sur les paramètres de l'accouplement, de la fertilité, de la gestation ou du fœtus. Toutefois, le ténofovir disoproxil a réduit l'indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans une étude de toxicité péri et postnatale à des doses toxiques pour la mère.

Cancérogenèse

Doravirine

Des études de cancérogenèse par voie orale à long terme effectuées avec la doravirine chez des souris et des rats n'ont montré aucun potentiel cancérogène à des expositions estimées jusqu'à 6 fois (souris) et 7 fois (rats) les expositions humaines à la DHR.

Lamivudine

Des études de cancérogenèse par voie orale à long terme effectuées avec la lamivudine chez des souris et des rats n'ont montré aucun potentiel cancérogène à des expositions atteignant 12 fois (souris) et 57 fois (rats) les expositions humaines à la DHR.

Ténofovir disoproxil

Des études de cancérogenèse par voie orale chez des rats et des souris ont uniquement révélé une faible incidence de tumeurs duodénales à des doses extrêmement élevées chez les souris. Il est peu probable que ces tumeurs soient pertinentes pour l'Homme.

Mutagénicité

Doravirine

La doravirine ne s'est pas révélée génotoxique dans une batterie de tests in vitro et in vivo.

Lamivudine

La lamivudine a été mutagène dans un essai sur un lymphome de souris L5178Y et clastogène dans un essai cytogénétique utilisant des lymphocytes humains en culture. La lamivudine n'a pas été mutagène dans un essai de mutagénicité microbienne, dans un essai de transformation cellulaire in vitro, dans un test du micronoyau chez le rat, dans un essai cytogénétique sur de la moelle osseuse de rat et dans un essai de synthèse non programmée de l'ADN sur foie de rat.

Ténofovir disoproxil

Le ténofovir disoproxil a été mutagène dans l'essai in vitro sur un lymphome de souris et négatif dans un test de mutagénicité bactérienne in vitro (test d'Ames). Dans un essai in vivo sur un micronoyau de souris, le ténofovir disoproxil a été négatif lorsqu'il était administré à des souris mâles.

Altération de la fertilité

Doravirine

Il y a eu aucun effet sur la fertilité, les performances d'accouplement ou le développement embryonnaire précoce lorsque la doravirine a été administrée à des rats à une exposition jusqu'à 7 fois l'exposition chez l'Homme à la DHR.

Lamivudine

La lamivudine n'a pas affecté la fertilité mâle ou femelle des rats.

Ténofovir disoproxil

Des études de toxicité sur la reproduction chez les rats et les lapins n'ont montré aucun effet sur les paramètres d'accouplement, de fertilité, de gestation ou du fœtus.

Toxicité en administration répétée

Doravirine

Dans les études de toxicologie chez l'animal, l'administration de doravirine n'a été associée à aucune toxicité.

Lamivudine

Dans les études de toxicologie chez l'animal, l'administration de fortes doses de lamivudine n'a été associée à aucune toxicité majeure d'organe. Aux doses les plus élevées, des effets mineurs sur les indicateurs de la fonction hépatique et rénale ont été observés, avec des réductions occasionnelles du poids du foie. Les effets cliniquement pertinents observés étaient une réduction du nombre de globules rouges et une neutropénie.

Ténofovir disoproxil

Les résultats des études de toxicologie en administration répétée effectuées chez les rats, les chiens et les singes à des expositions supérieures ou égales aux expositions cliniques et susceptibles d'avoir une pertinence clinique ont montré des modifications rénales et osseuses et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse DMO (rats et chiens). La toxicité osseuse chez les jeunes adultes, rats et chiens est survenue à des expositions ≥ 5 fois l'exposition chez les patients pédiatriques ou adultes ; une toxicité osseuse est apparue chez des singes juvéniles infectés à des expositions très élevées après administration sous-cutanée (exposition ≥ 40 fois l'exposition chez les patients). Les résultats des études chez le rat et le singe ont indiqué une diminution substantielle relative de l'absorption intestinale du phosphate associée à la substance, avec une réduction secondaire potentielle de la DMO.

30 mois

À conserver dans le flacon d'origine et conserver le flacon soigneusement fermé afin de le protéger de l'humidité. Ne pas retirer le dessiccant. Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.