CRESEMBA 200 mg pdre p sol diluer p perf

Poudre (blanche à jaune) pour solution à diluer pour perfusion.
Flacon de 10 ml en verre (type I) avec un bouchon en caoutchouc et un opercule en aluminium muni d'un capuchon en plastique.
Boîte de 1.

Chaque flacon contient 200 mg d'isavuconazole (sous forme de 372,6 mg de sulfate d'isavuconazonium).

CRESEMBA est indiqué chez les patients âgés de 1 an et plus dans le traitement de :

• l'aspergillose invasive ;
• la mucormycose chez les patients pour lesquels le traitement par amphotéricine B est inapproprié (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Pharmacodynamie)

Il est conseillé de se reporter aux recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des agents antifongiques.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité à l'isavuconazole peuvent entraîner des effets indésirables tels qu'une réaction anaphylactique, une hypotension, une insuffisance respiratoire, une dyspnée, un exanthème médicamenteux, un prurit et une éruption cutanée (voir rubrique Effets indésirables). En cas de réaction anaphylactique, l'isavuconazole doit être arrêté immédiatement et un traitement médical approprié doit être instauré.

Il convient d'être prudent lors de la prescription d'isavuconazole à des patients présentant une hypersensibilité à d'autres agents antifongiques azolés.

Réactions liées à la perfusion

Lors de l'administration intraveineuse d'isavuconazole, des réactions liées à la perfusion (hypotension, dyspnée, vertiges, paresthésie, nausée et maux de tête notamment) ont été rapportées (voir rubrique Effets indésirables). Si ces réactions se produisent, la perfusion doit être interrompue.

Réactions cutanées sévères

Des réactions indésirables sévères au niveau cutané, telles que le syndrome de Stevens-Johnson, ont été rapportées au cours du traitement par des agents antifongiques azolés. Si un patient développe une réaction cutanée sévère, le traitement par CRESEMBA devra être interrompu.

Cardiovasculaire

Raccourcissement de l'intervalle QT

L'isavuconazole est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents familiaux du syndrome du QT court (voir rubrique Contre-indications).

Dans une étude consacrée à l'intervalle QT sur des volontaires sains, l'isavuconazole a entraîné un raccourcissement de l'intervalle QTc de manière concentration-dépendante. Pour une posologie de 200 mg, la différence de moyenne des moindres carrés (LSM) par rapport au placebo était égale à 13,1 ms 2 heures après l'administration [IC à 90 % : 17,1 ; 9,1 ms]. L'augmentation de la posologie à 600 mg a entraîné une différence de LSM par rapport au placebo de 24,6 ms 2 heures après l'administration [IC à 90 % : 28,7 ; 20,4 ms].

Une grande prudence est requise au moment de prescrire l'isavuconazole à des patients prenant d'autres médicaments connus pour raccourcir l'intervalle QT (la rufinamide par exemple).

Élévations des taux de transaminases hépatiques ou hépatites

Des élévations des taux de transaminases hépatiques ont été rapportées lors des études cliniques (voir rubrique Effets indésirables). Celles-ci ont rarement nécessité l'arrêt de l'isavuconazole. Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée selon la situation clinique. Des hépatites ont été rapportées avec des agents antifongiques azolés y compris l'isavuconazole.

Insuffisance hépatique sévère

L'isavuconazole n'a pas été étudié chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique sévère [score de Child-Pugh classe C]. Son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients, à moins qu'il soit estimé que le bénéfice potentiel soit supérieur aux risques encourus. Ces patients doivent être surveillés étroitement en raison de la toxicité potentielle du médicament (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Effets indésirables et Pharmacocinétique).

Utilisation concomitante avec d'autres médicaments

Inhibiteurs du CYP3A4/5

Le kétoconazole est contre-indiqué (voir rubrique Contre-indications). Dans le cas du lopinavir/ritonavir, inhibiteur puissant du CYP3A4, il a été observé que l'exposition à l'isavuconazole était multipliée par deux. Avec d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, un effet moins prononcé peut être attendu. Aucun ajustement posologique de l'isavuconazole n'est nécessaire lorsqu'il est co-administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 ; la prudence est toutefois conseillée car les effets indésirables médicamenteux peuvent augmenter (voir rubrique Interactions).

Inducteurs du CYP3A4/5

La co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 tels que l'aprépitant, la prednisone et la pioglitazone, peut entraîner une réduction légère à modérée des taux plasmatiques d'isavuconazole ; la co-administration avec des inducteurs faibles du CYP3A4/5 devra donc être évitée sauf s'il est estimé que le bénéfice potentiel est supérieur aux risques encourus (voir rubrique Interactions).

Substrats du CYP3A4/5, y compris les immunosuppresseurs

L'isavuconazole peut être considéré comme un inhibiteur modéré du CYP3A4/5 ; une augmentation de l'exposition systémique à des médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut être observée lorsqu'ils sont co-administrés avec l'isavuconazole. L'utilisation concomitante de l'isavuconazole avec des substrats du CYP3A4 tels que les immunosuppresseurs tacrolimus, sirolimus ou ciclosporine, peut accroître l'exposition systémique à ces médicaments. Un suivi thérapeutique pharmacologique et un ajustement posologique appropriés peuvent être nécessaires pendant la co-administration (voir rubrique Interactions).

Substrats du CYP2B6

L'isavuconazole est un inducteur du CYP2B6. Une diminution de l'exposition systémique à des médicaments métabolisés par le CYP2B6 peut être observée lorsqu'ils sont co-administrés avec l'isavuconazole. La prudence est recommandée lorsque des substrats du CYP2B6, notamment des médicaments qui ont un index thérapeutique étroit (cyclophosphamide par exemple) sont co-administrés avec l'isavuconazole. L'utilisation du substrat du CYP2B6 efavirenz avec l'isavuconazole est contre-indiquée car l'efavirenz est un inducteur modéré du CYP3A4/5 (voir rubrique Contre-indications).

Substrats de la P-gp

L'isavuconazole peut augmenter l'exposition à des médicaments substrats de la P-gp. Un ajustement posologique des médicaments substrats de la P-gp, notamment ceux présentant un index thérapeutique étroit (la digoxine, la colchicine et le dabigatran étexilate par exemple) peut être nécessaire lorsqu'ils sont co-administrés avec l'isavuconazole (voir rubrique Interactions).

Limites des données cliniques

Les données cliniques concernant l'isavuconazole dans le traitement de la mucormycose sont limitées. Elles comprennent une étude clinique prospective, non contrôlée, portant sur 37 patients adultes atteints de mucormycose prouvée ou probable et ayant reçu de l'isavuconazole en première intention, ou chez lesquels l'utilisation d'autres traitements antifongiques (notamment par amphotéricine B) était inappropriée.

Concernant les espèces individuelles de Mucorales, les données cliniques relatives à l'efficacité sont très limitées, souvent à un ou deux patients (voir rubrique Pharmacodynamie). Les données relatives à la sensibilité sont disponibles uniquement pour un petit sous-groupe de cas. Ces données indiquent que les concentrations d'isavuconazole requises pour l'inhibition in vitro sont très variables selon les genres/espèces dans l'ordre des Mucorales et qu'elles sont généralement plus élevées que les concentrations nécessaires à l'inhibition des espèces Aspergillus. Il convient de noter qu'aucune étude clinique de recherche de dose pour la mucormycose n'a été faite et que les patients ont reçu la même dose d'isavuconazole que celle administrée pour le traitement de l'aspergillose invasive.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de CRESEMBA chez la femme enceinte.

Des études chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu.

CRESEMBA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf chez les patientes atteintes d'infections fongiques graves ou potentiellement mortelles, pour lesquelles l'isavuconazole peut être utilisé si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels pour le fœtus.

Femmes en âge de procréer

CRESEMBA n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré l'excrétion de l'isavuconazole et de ses métabolites dans le lait maternel (voir rubrique Sécurité préclinique).

Un risque pour les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu.

L'allaitement maternel devra être interrompu en cas de traitement par CRESEMBA.

Fertilité

Il n'existe aucune donnée sur l'effet de l'isavuconazole sur la fertilité humaine. Aucune altération de la fertilité n'a été mise en évidence au cours des études menées chez les rats mâles et femelles (voir rubrique Sécurité préclinique).

L'isavuconazole a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients devront éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines si des symptômes de confusion, de somnolence, de syncope et/ou vertiges apparaissent.

Symptômes

Les symptômes les plus fréquemment rapportés à des doses suprathérapeutiques d'isavuconazole (équivalentes à 600 mg/jour d'isavuconazole) par rapport à des doses thérapeutiques (équivalentes à 200 mg/jour d'isavuconazole) ont été évalués dans une étude de l'intervalle QT. Ils incluaient : céphalées, vertiges, paresthésie, somnolence, troubles de l'attention, dysgueusie, sécheresse buccale, diarrhée, hypoesthésie orale, vomissements, bouffées de chaleur, anxiété, impatiences, palpitations, tachycardie, photophobie et arthralgie.

Prise en charge du surdosage

L'isavuconazole ne peut être éliminé par hémodialyse. Il n'existe aucun antidote spécifique en cas de surdosage par l'isavuconazole. En cas de surdosage, un traitement symptomatique devra être mis en place.

Chez les rats et les lapins, des expositions systémiques à l'isavuconazole inférieures au niveau thérapeutique ont été associées à des augmentations, dépendantes de la dose, d'anomalies du squelette (notamment des côtes surnuméraires) chez la descendance. Chez les rats, une augmentation dose-dépendantes de la fusion de l'arcade zygomatique a également été relevée chez la descendance (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).

L'administration à des rats du sulfate d'isavuconazonium à une dose de 90 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg d'isavuconazole), de la gestation jusqu'à la période de sevrage, a montré une augmentation de la mortalité périnatale chez la descendance. L'exposition in utero à la fraction active de l'isavuconazole n'a pas eu d'effet sur la fertilité ou le développement normal des nouveau-nés survivants.

L'administration intraveineuse de sulfate d'isavuconazonium marqué au ¹⁴C à des rates allaitantes a révélé la présence d'isavuconazonium radiomarqué dans le lait.

L'isavuconazole n'a altéré ni la fertilité des rats mâles ni celle des rats femelles traités avec des doses orales allant jusqu'à 90 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg d'isavuconazole).

L'isavuconazole ne présente pas d'effet mutagène ou génotoxique avéré. L'isavuconazole s'est révélé négatif lors d'un test de mutation réverse sur bactéries, faiblement clastogène à des concentrations cytotoxiques lors d'un test d'aberration chromosomique sur lymphome de souris L5178Y tk+/-, et n'a montré aucune augmentation biologiquement pertinente ni statistiquement significative sur la fréquence des micronoyaux lors d'un test du micronoyau in vivo réalisé chez le rat.

L'isavuconazole a démontré un potentiel cancérogène dans des études de cancérogenèse de 2 ans menées chez les rongeurs. Les tumeurs du foie et de la thyroïde sont probablement causées par un mécanisme spécifique aux rongeurs, non pertinent chez l'homme. Des fibromes et des fibrosarcomes cutanés ont été observés chez les rats mâles. Le mécanisme sous-tendant cet effet est inconnu. Des adénomes et des carcinomes de l'endomètre ont été observés chez les rates, ce qui est probablement dû à une perturbation hormonale. Il n'existe pas de marge de sécurité pour ces effets. La pertinence pour l'homme des tumeurs cutanées et utérines ne peut être exclue.

L'isavuconazole a inhibé le canal potassique hERG et le canal calcique de type L, à une IC₅₀ de 5,82 μM et 6,57 μM respectivement (c'est-à-dire 34 et 38 fois la C_max humaine non liée, à la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD], respectivement). Les études de toxicité à doses répétées conduites chez le singe sur une durée de 39 semaines n'ont pas révélé d'allongement de l'intervalle QTcF, pour des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour (environ 1,0 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien utilisée en clinique chez l'homme de 200 mg d'isavuconazole).

Études sur de jeunes animaux

Le sulfate d'isavuconazonium, lorsqu'il est administré à de jeunes rats, a présenté un profil toxicologique similaire à celui observé chez les animaux adultes. Chez les jeunes rats, la toxicité liée au traitement considérée comme spécifique aux rongeurs a été observée dans le foie et la thyroïde. Ces changements ne sont pas considérés comme cliniquement pertinents. Sur la base de la dose sans effet nocif observable chez les jeunes rats, les marges de sécurité pour le sulfate d'isavuconazonium étaient d'environ 0,2 à 0,5 fois l'exposition systémique à la dose d'entretien clinique pour les patients pédiatriques, similaires à celles observées chez les rats adultes.

Évaluation des risques environnementaux (ERE)

Une évaluation des risques environnementaux a démontré que l'isavuconazole peut poser un risque pour l'environnement aquatique.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Elimination/Manipulation.

4 ans

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée, diluée a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C, ou pendant 6 heures à température ambiante.

Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation après reconstitution et dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, à moins que la reconstitution et la dilution n'aient eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Reconstitution

Un flacon de poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstitué en ajoutant 5 mL d'eau pour préparations injectables au flacon. Le concentré reconstitué contient 40 mg d'isavuconazole par mL. Le flacon devra être agité jusqu'à ce que la poudre soit entièrement dissoute. La solution reconstituée devra être inspectée visuellement pour contrôler l'absence de particules et de décoloration. Le concentré, une fois reconstitué, devra être transparent et exempt de toutes particules visibles. Il devra être ensuite dilué avant administration.

Dilution

Patients adultes et patients pédiatriques pesant au moins 37 kg :

Une fois reconstitué, l'intégralité du contenu du concentré reconstitué devra être extraite du flacon et transvasée dans une poche pour perfusion contenant 250 mL de solution injectable à base de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) ou de solution de glucose 50 mg/mL (5 %). La solution pour perfusion contient environ 0,8 mg d'isavuconazole par mL.

Patients pédiatriques pesant moins de 37 kg :

La concentration finale de la solution pour perfusion doit être comprise entre 0,4 et 0,8 mg d'isavuconazole par mL. Les concentrations plus élevées doivent être évitées, car elles peuvent entraîner une irritation locale au site de la perfusion.

Pour obtenir la concentration finale, le volume approprié du concentré reconstitué en fonction des recommandations posologiques pédiatriques (voir la rubrique Posologie et mode d'administration) doit être extrait du flacon et ajouté dans une poche pour perfusion contenant la quantité appropriée de diluant.

Le volume approprié de la poche pour perfusion est calculé comme suit :

[Dose requise (mg)/concentration finale (mg x mL-1)] - volume du concentré (mL)

Le concentré peut être dilué avec une solution injectable à base de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) ou une solution de glucose 50 mg/mL (5 %).

Administration

Après avoir dilué le concentré reconstitué, la solution diluée peut présenter de fines particules d'isavuconazole blanches à translucides qui ne se sédimentent pas (mais seront éliminées par filtration en ligne). La solution diluée devra être mélangée délicatement ou la poche devra être enroulée pour minimiser la formation de particules. Toute vibration inutile ou agitation vigoureuse de la solution devra être évitée. La solution pour perfusion doit être administrée au moyen d'un set de perfusion muni d'un filtre en ligne (diamètre des pores compris entre 0,2 μm et 1,2 μm) en polyéthersulfone. Des pompes à perfusion peuvent être utilisées et doivent être placées avant le set de perfusion. Quelle que soit la taille du récipient contenant la solution pour perfusion utilisé, l'intégralité du volume du récipient doit être administrée pour faire en sorte que la dose entière soit administrée.

L'isavuconazole ne devra pas être mis à perfuser simultanément dans la même tubulure ou canule que d'autres produits intraveineux.

Les conditions de conservation après reconstitution et dilution sont détaillées à la rubrique Durée de conservation.

Si possible, l'administration intraveineuse d'isavuconazole devra être réalisée dans les 6 heures suivant la reconstitution et la dilution à température ambiante. Si cela n'est pas réalisable, la solution pour perfusion devra être placée au réfrigérateur immédiatement après sa dilution et la perfusion devra être réalisée dans les 24 heures. De plus amples informations sur les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution sont fournies à la rubrique Durée de conservation.

Une tubulure intraveineuse existante devra être rincée à l'aide d'une solution pour injection à base de chlorure de sodium 9 mg/mL (0,9 %) ou d'une solution de glucose 50 mg/mL (5 %).

Ce médicament est à usage unique. Éliminez les flacons partiellement utilisés.

Ce médicament peut poser un risque pour l'environnement (voir rubrique Sécurité préclinique).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.