CODOLIPRANE 500 mg/30 mg cp

Comprimé (blanc cassé, rond et biconvexe).
Boîte de 16, sous plaquettes.
Boîte de 100, sous plaquettes (modèle hospitalier).

Pour un comprimé :

Paracétamol : 500,00 mg
Phosphate de codéine hémihydraté : 30,00 mg

CODOLIPRANE 500 mg/30 mg, comprimé est indiqué chez les patients âgés de plus de 12 ans pour le traitement des douleurs aiguës d'intensité modérée qui ne peuvent pas être soulagées par d'autres antalgiques comme le paracétamol ou l'ibuprofène (seul).

Mises en garde spéciales

Pour éviter un risque de surdosage :

• Vérifier l'absence de codéine et de paracétamol dans la composition d'autres médicaments, y compris si ce sont des médicaments obtenus sans prescription.
• Respecter les doses maximales recommandées (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Les douleurs par désafférentation (douleurs neurogènes) ne répondent pas à l'association codéine/paracétamol.

Dépendance, abus et mésusage

Tolérance au médicament et trouble de l'usage d'opioïde (abus et dépendance)

Une tolérance, une dépendance physique et psychologique, et un trouble de l'usage d'opioïde (TUO) peuvent apparaître en cas d'administration répétée d'opioïdes tels que CODOLIPRANE 500 mg/30 mg, comprimé.

L'utilisation répétée de CODOLIPRANE 500 mg/30 mg, comprimé peut entraîner un TUO. Une dose plus élevée et une durée plus longue du traitement par opioïdes peuvent augmenter le risque de développer un TUO. L'abus ou le mésusage intentionnel de CODOLIPRANE 500 mg/30 mg, comprimé peut entraîner un surdosage et/ou le décès.

Le risque de développer un TUO est augmenté chez les patients ayant un antécédent personnel ou familial (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à la consommation de substances (y compris troubles liés à l'utilisation d'alcool), chez les fumeurs actifs ou chez les patients ayant des antécédents personnels de problèmes de santé mentale (par ex. dépression majeure, anxiété et trouble de la personnalité).

Avant d'instaurer le traitement par CODOLIPRANE 500 mg/30 mg, comprimé et au cours du traitement, les objectifs du traitement et un plan d'arrêt du traitement doivent être convenus avec le patient (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Avant et pendant le traitement, le patient doit également être informé des risques et des signes du TUO ainsi que des effets graves. En cas d'apparition de ces signes, il est conseillé aux patients de contacter leur médecin. Des symptômes de sevrage, tels que l'agitation et l'irritabilité, peuvent survenir à l'arrêt de la prise du médicament.

Les patients devront être surveillés afin de détecter les signes d'une consommation excessive de médicament (par ex. des demandes précoces de renouvellement d'ordonnance). Cela inclut la vérification des médicaments opioïdes et psychoactifs concomitants (tels que les benzodiazépines). Pour les patients présentant des signes et symptômes de TUO, une consultation avec un addictologue doit être envisagée.

Après un traitement prolongé, l'administration doit être interrompue de manière progressive.

Des cas d'abus et de dépendance ont été rapportés avec la codéine, en particulier chez l'adulte et le jeune adulte, mais également chez l'adolescent, à des fins récréatives, et/ou chez des patients ayant des antécédents d'abus et/ou de pharmacodépendance (alcool, médicament ou autre) ou de maladie mentale (exemple : dépression majeure). Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

La survenue de signes ou symptômes évoquant un usage abusif ou une dépendance à la codéine doit faire l'objet d'une surveillance attentive.

Tout abus ou mésusage peut entraîner un surdosage et/ou le décès (voir rubrique Surdosage).

Utilisation en post-opératoire chez les enfants

Des cas publiés dans la littérature ont montré que la codéine utilisée en post-opératoire chez les enfants après une amygdalectomie et/ou une adénoïdectomie dans le cadre d'un syndrome d'apnée obstructive du sommeil, entraîne des effets indésirables rares mais pouvant mettre en jeu le pronostic vital voire entraîner le décès (voir rubrique Contre-indications). Tous ces enfants avaient reçu de la codéine aux doses recommandées ; cependant des éléments permettaient de mettre en évidence que ces enfants étaient des métaboliseurs rapides ou ultra-rapides de la codéine en morphine.

Enfants présentant une fonction respiratoire altérée

La codéine n'est pas recommandée chez les enfants pouvant présenter une fonction respiratoire altérée du fait de désordres neuromusculaires, d'affections cardiaques ou respiratoires sévères, d'infections des voies respiratoires supérieures ou pulmonaires, de traumatismes multiples ou de procédures chirurgicales longues. Ces facteurs peuvent aggraver les symptômes de la toxicité de la morphine.

Sujet âgé

Les personnes âgées peuvent être plus sensibles aux effets indésirables de ce médicament, notamment la dépression respiratoire. Elles sont également plus susceptibles de présenter une hypertrophie, une obstruction prostatique ainsi qu'une altération de la fonction rénale liée à l'âge. Elles ont également une probabilité plus élevée d'avoir une rétention urinaire induite par les opioïdes (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Diminuer la posologie initiale de moitié par rapport à la posologie recommandée chez l'adulte, et l'augmenter éventuellement secondairement en fonction de la tolérance et des besoins.

Métabolisme CYP2D6

La codéine est métabolisée en morphine, son métabolite actif, par l'enzyme hépatique CYP2D6. En cas de déficit ou d'absence de cette enzyme, l'effet analgésique attendu ne sera pas obtenu. Il est estimé que jusqu'à 7 % de la population caucasienne peut présenter ce déficit.

Cependant, si le patient est un métaboliseur rapide ou ultra-rapide, il a un risque augmenté, même à dose thérapeutique, de développer des effets indésirables dus à la toxicité des opioïdes. Ces patients transforment la codéine en morphine rapidement, en conséquence leur taux de morphine dans le sérum est plus élevé qu'attendu.

Les symptômes généraux de la toxicité des opioïdes incluent une confusion, une somnolence, une respiration superficielle, un myosis, des nausées, des vomissements, une constipation et un manque d'appétit. Dans les cas graves, les patients peuvent présenter des symptômes de dépression respiratoire et circulatoire, pouvant mettre en jeu le pronostic vital et être dans de très rares cas fatals.

Les prévalences estimées des métaboliseurs ultra-rapides dans les différentes populations sont résumées ci-dessous :

Interactions

La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l'alcool, les morphiniques agonistes antagonistes, les morphiniques antagonistes partiels, les inhibiteurs du CYP2D6 (voir rubrique Interactions).

Précautions d'emploi

Liées à l'association

La consommation de boissons alcoolisées pendant le traitement est déconseillée.

Liées au paracétamol

L'administration de paracétamol peut exceptionnellement entraîner une toxicité hépatique, même à doses thérapeutiques, après un traitement de courte durée et chez des patients sans antécédents de troubles hépatiques (voir rubrique Effets indésirables).

Le paracétamol est à utiliser avec précaution sans dépasser 3 g/jour en cas de (voir rubrique Posologie et mode d'administration) :

• poids < 50 kg,
• insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,
• insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine ≤ 30 ml/min (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Pharmacocinétique)),
• alcoolisme chronique,
• déshydratation (voir rubrique Posologie et mode d'administration),
• réserves basses en glutathion telles que par exemple malnutrition chronique, jeûne, amaigrissement récent, sujet âgé de plus de 75 ans, ou de plus de 65 ans et polypathologique, hépatite virale chronique et VIH, mucoviscidose, cholémie familiale (maladie de Gilbert),
• allergie à l'aspirine et/ou aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).

En cas de sevrage récent d'un alcoolisme chronique, le risque d'atteinte hépatique est majoré.

En cas de découverte d'une hépatite virale aigüe, il convient d'arrêter le traitement.

La prudence est recommandée en cas d'administration concomitante de paracétamol et de flucloxacilline en raison d'un risque accru d'acidose métabolique à trou anionique élevé (AMTAE), en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère, de septicémie, de malnutrition et d'autres sources de déficit en glutathion (par exemple, alcoolisme chronique), ainsi que chez ceux qui utilisent des doses quotidiennes maximales de paracétamol. Une surveillance étroite, incluant la mesure de la 5-oxoproline urinaire, est recommandée.

Après une utilisation prolongée, la surveillance doit inclure la numération formule sanguine, la fonction hépatique et la fonction rénale.

Liées à la codéine

En cas de prise au long cours, de fortes doses, ou d'utilisation incorrecte d'analgésiques chez des patients atteints de céphalées chroniques, des céphalées peuvent apparaître ou s'aggraver ; elles ne doivent pas être traitées par des doses plus élevées d'analgésiques. Dans de tels cas, l'utilisation d'analgésiques doit être interrompue sur avis médical.

CODOLIPRANE 500 mg/30 mg, comprimé ne doit être utilisé qu'après une évaluation minutieuse du rapport risque-bénéfice en cas de :

• Constipation chronique. L'utilisation concomitante de codéine avec des médicaments antidiarrhéiques antipéristaltiques peut augmenter le risque de constipation sévère.
• Pression intracrânienne élevée ou de traumatisme crânien. La codéine peut augmenter la pression du liquide céphalorachidien et peut augmenter la dépression respiratoire. Comme d'autres opioïdes, elle provoque des effets indésirables qui peuvent altérer l'évolution clinique des patients présentant un traumatisme crânien,
• Altération de la conscience,
• Altération de la fonction respiratoire (due à un emphysème, à une cyphoscoliose, à l'obésité sévère) et bronchopneumopathie chronique obstructive.

CODOLIPRANE 500 mg/30 mg, comprimé doit être administré avec précaution dans les situations suivantes :

• Chez les patients présentant des troubles convulsifs,
• Chez certains patients, tels que ceux qui présentent une altération de la fonction cardiaque, hépatique ou rénale, une hyperplasie bénigne de la prostate, une sténose urétrale, une insuffisance surrénalienne (maladie d'Addison), une hypothyroïdie, une entérocolite ulcérative chronique, une maladie de la vésicule biliaire et des maladies dans lesquelles la capacité respiratoire est réduite.
• En cas d'hypertension intracrânienne, la codéine risque d'augmenter l'importance de cette hypertension.
• Chez le patient cholécystectomisé, la codéine peut provoquer un syndrome douloureux abdominal aigu de type biliaire ou pancréatique, le plus souvent associé à des anomalies biologiques, évocateur d'un spasme du sphincter d'Oddi.
• En cas de toux productive, la codéine peut entraver l'expectoration.

Risques concernant la prise concomitante d'opioïdes, de benzodiazépines et d'alcool

• Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool (voir rubrique Interactions).
• La prise concomitante d'opioïdes, dont la codéine, et de benzodiazépines peut entraîner une sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, la prescription concomitante d'opioïdes et de benzodiazépines doit être réservée aux patients pour lesquels les alternatives thérapeutiques sont inadéquates.
• La prise concomitante d'agoniste-antagoniste morphinique dans le traitement substitutif peut diminuer l'effet antalgique et augmenter le risque d'apparition d'un syndrome de sevrage
• En cas d'association avec d'autres opioïdes, les doses efficaces les plus faibles et la durée d'utilisation concomitante la plus courte possible doivent être prescrites ; le patient doit être étroitement surveillé concernant l'apparition de sédation, de symptômes de sevrage et de dépression respiratoire (voir rubrique Interactions).

Interactions avec les examens paracliniques

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase-peroxydase en cas de concentrations anormalement élevées.

La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin par la méthode à l'acide phosphotungstique.

Excipients à effet notoire :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Grossesse

L'utilisation ponctuelle de ce médicament peut être envisagée au cours de la grossesse, si cela s'avère nécessaire d'un point de vue clinique. Cependant, il devra être utilisé à la dose efficace la plus faible, pendant la durée la plus courte possible et à la fréquence la plus réduite possible. L'utilisation répétée de CODOLIPRANE 500 mg/30 mg doit être évitée pendant la grossesse, sauf si le bénéfice escompté pour la mère l'emporte sur le risque potentiel pour le fœtus, et sera alors accompagnée d'une surveillance médicale. En cas d'administration pendant la grossesse, il conviendra de tenir compte des propriétés morphino-mimétiques de ce médicament et en particulier en fin de terme (risque théorique de dépression respiratoire chez le nouveau-né après de fortes doses avant l'accouchement, risque de syndrome de sevrage en cas d'administration chronique en fin de grossesse).

Lié au paracétamol :

Une vaste quantité de données portant sur les femmes enceintes démontrent l'absence de toute malformation ou de toute toxicité fœtale/néonatale. Les études épidémiologiques consacrées au neurodéveloppement des enfants exposés au paracétamol in utero produisent des résultats non concluants.

Lié à la codéine :

En clinique, bien que quelques études cas-témoin mettent en évidence une augmentation du risque de survenue de malformations cardiaques, la plupart des études épidémiologiques écartent un risque malformatif.

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène.

Allaitement

Ce médicament est contre-indiqué pendant l'allaitement (cf. rubrique Contre-indications) :

Le paracétamol et la codéine passent dans le lait maternel.

La conduite à tenir au cours de l'allaitement est conditionnée par la présence de codéine.

A des doses thérapeutiques normales, la codéine et son métabolite actif peuvent être présents dans le lait maternel à des doses très faibles et il est peu probable qu'ils entraînent des effets indésirables chez l'enfant allaité. Cependant, si la patiente est un métaboliseur CYP2D6 ultra-rapide, une quantité importante du métabolite actif, la morphine, peut être présente dans le sang maternel ainsi que dans le lait maternel. Dans de très rares cas, ces taux élevés peuvent entraîner des symptômes de toxicité opioïde chez l'enfant (somnolence, difficulté de succion, pauses voire dépressions respiratoires et hypotonie) qui peuvent être fatals.

Fertilité

Lié au paracétamol :

En raison du mécanisme d'action potentiel sur les cyclo-oxygénases et la synthèse de prostaglandines, le paracétamol pourrait altérer la fertilité chez la femme, par un effet sur l'ovulation réversible à l'arrêt du traitement.

Des effets sur la fertilité des mâles ont été observés dans une étude chez l'animal. La pertinence de ces effets chez l'homme n'est pas connue.

Lié à la codéine :

Il n'y a pas de données chez l'animal concernant la fertilité mâle et femelle.

CODOLIPRANE 500 mg/30 mg, comprimé peut provoquer de la somnolence, des troubles de la coordination visuomotrice et de l'acuité visuelle, altérant la capacité mentale et/ou physique requise pour l'exécution de tâches potentiellement dangereuses, comme la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines.

Il convient de conseiller aux patients de ne pas conduire et de ne pas utiliser de machines, et ce jusqu'à ce qu'ils soient en mesure de réaliser ces activités.

SURDOSAGE AU PARACETAMOL

Le risque d'une intoxication grave (surdosage thérapeutique ou intoxication accidentelle) peut être particulièrement élevé chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants, chez les patients avec une atteinte hépatique, en cas d'alcoolisme chronique, chez les patients souffrant de malnutrition chronique ainsi que chez les patients recevant des médicaments inducteurs enzymatiques. Dans ces cas, l'intoxication peut être mortelle.

Symptômes

Nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales apparaissent généralement dans les 24 premières heures.

Un surdosage de paracétamol peut provoquer une cytolyse hépatique susceptible d'entraîner une insuffisance hépatocellulaire, un saignement gastro-intestinal, une acidose métabolique, une encéphalopathie, un coma et le décès.

Des cas de coagulation intravasculaire disséminée ont été observés dans un contexte de surdosage au paracétamol.

En cas de surdosage aigu, il peut être observé dans les 12 à 48 heures une augmentation des transaminases hépatiques, de la lacticodéshydrogénase, de la bilirubine et une diminution du taux de prothrombine.

Le surdosage peut également entraîner une pancréatite, une hyperamylasémie, une insuffisance rénale aiguë et une pancytopénie.

Conduite d'urgence

• Arrêter le traitement.
• Transfert immédiat en milieu hospitalier pour des soins médicaux d'urgence, malgré l'absence de symptômes précoces significatifs.
• Evacuation rapide du produit ingéré, par aspiration et lavage gastrique de préférence dans les 4 heures qui suivent l'ingestion.
• Prélèvement sanguin pour faire le dosage plasmatique initial de paracétamol. La concentration plasmatique du paracétamol doit être mesurée au minimum 4 heures après l'ingestion (un dosage réalisé plus tôt n'est pas fiable).
• Le traitement du surdosage comprend classiquement l'administration aussi précoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine par voie I.V. ou voie orale si possible avant la dixième heure. Bien que moins efficace, un effet protecteur de l'antidote peut être obtenu jusqu'à 48 heures post-ingestion. Dans ce cas l'antidote doit être administré plus longtemps.
• Traitement symptomatique.
• Des tests hépatiques doivent être effectués au début du traitement et répétés toutes les 24 heures. Dans la plupart des cas, les transaminases hépatiques reviennent à la normale en 1 à 2 semaines avec une restitution intégrale de la fonction hépatique. Cependant, dans les cas très graves, une transplantation hépatique peut être nécessaire.
• La prise d'autres mesures pourra être envisagée en fonction de la gravité, de la nature et de l'évolution des symptômes cliniques de l'intoxication au paracétamol et devra suivre les protocoles standards de soins intensifs.

SURDOSAGE EN CODEINE

L'ingestion de doses très élevées de codéine peut provoquer initialement de l'excitation, de l'anxiété, de l'insomnie puis de la somnolence dans certains cas, une aréflexie évoluant vers la stupeur ou le coma, des céphalées, un myosis, des altérations de la pression artérielle, des arythmies, de la sécheresse buccale, des réactions d'hypersensibilité, une peau moite et froide, une bradycardie, une tachycardie, des convulsions, des troubles gastro-intestinaux, des nausées, des vomissements et une dépression respiratoire.

Une intoxication sévère peut entraîner de l'apnée, un collapsus circulatoire, un arrêt cardiaque et le décès.

Signes chez l'adulte

Dépression aiguë des centres respiratoires (cyanose, ralentissement respiratoire), somnolence, rash, vomissements, prurit, ataxie, œdème pulmonaire (plus rare).

Signes chez l'enfant (seuil toxique : 2 mg/kg en prise unique)

Ralentissement de la fréquence respiratoire, pauses respiratoires, myosis, convulsions, signes d'histaminolibération : "bouffissure du visage", éruption urticarienne, collapsus, rétention urinaire.

Conduite d'urgence

• Arrêter le traitement.
• En général, le traitement doit être symptomatique : rétablir un échange respiratoire adéquat en s'assurant que les voies aériennes soient libres et en utilisant une ventilation mécanique.
• Administration par voie intraveineuse de chlorhydrate de naloxone, antagoniste des opioïdes, et antidote à la dépression respiratoire.

Aucune étude animale n'est disponible concernant l'association de paracétamol et de codéine.

Liées au paracétamol :

Les études précliniques de génotoxicité, de toxicité à dose répétée et de cancérogenèse n'ont pas montré de risque particulier pour l'homme aux doses thérapeutiques.

A forte dose, des effets sur le rein, la fertilité et des malformations ont été observés chez l'animal ; à des doses hépatotoxiques, un potentiel cancérogène a été mis en évidence.

Aucune étude conventionnelle s'appuyant sur les normes actuellement admises pour évaluer la toxicité pour la reproduction et le développement n'est disponible.

Liées à la codéine :

Les études précliniques de génotoxicité, de toxicité à dose répétée, de reprotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas montré de risque particulier pour l'homme aux doses thérapeutiques.

A dose maternotoxique, une toxicité fœtale a été observée chez l'animal.

Les études réalisées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène.

2 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Pas d'exigences particulières.