CERUBIDINE 20 mg pdre p sol p perf

Poudre pour solution pour perfusion.
Flacon de poudre. Boîte de 10.

Pour un flacon de poudre :

Chlorhydrate de daunorubicine : 21,4 mg
Quantité correspondante en daunorubicine : 20,0 mg

• Leucémies aiguës.
• Leucémies myéloïdes chroniques en transformation aiguë.
• Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens.

Chez l'enfant, dans le cadre de polychimiothérapies :

• Leucémie Aiguë Lymphoïde.
• Leucémie Aiguë Myéloïde.

Mises en garde

• Une surveillance hématologique et cardiaque stricte doit permettre de contrôler efficacement des éventuelles modifications toxiques.
• La CERUBIDINE sous forme injectable s'administre par voie intraveineuse stricte.
• Une coloration rouge des urines, de la sueur ou des larmes due à la composition de la daunorubicine peut être observée. Cela pourra durer quelques jours avant un retour à la normale.
• Le traitement par la daunorubicine peut conduire à une hyperuricémie secondaire à un syndrome de lyse tumorale (voir rubrique Effets indésirables).

Précautions d'emploi

Infections et infestations

Toute infection doit être traitée avant le début du traitement par la daunorubicine. Si pendant le traitement, le patient devient fébrile (quel que soit le taux de neutrophiles), un traitement avec des antibiotiques à large spectre doit être instauré (voir rubrique Effets indésirables).

Système hématopoïétique

Le retentissement de ce produit sur l'hématopoïèse appelle une surveillance très attentive des cytologies sanguines périphérique et médullaire.

La myélosuppression peut entraîner de la fièvre, des infections, une septicémie, un choc septique, des hémorragies et une hypoxie tissulaire, ces effets peuvent être potentiellement fatals.

La daunorubicine doit être administrée avec prudence lorsque le nombre de neutrophiles est inférieur à 1 500/mm³.

Des tumeurs malignes secondaires (y compris des leucémies) ont été rapportées lorsque la daunorubicine a été administrée en combinaison avec d'autres traitements antinéoplasiques connus pour être associés à des tumeurs malignes secondaires (voir rubrique Effets indésirables).

Ces tumeurs peuvent survenir au cours d'une thérapie contenant de la daunorubicine, ou plusieurs mois ou années après la fin du traitement. Les patients doivent être surveillés pour les tumeurs malignes secondaires.

Cardiotoxicité

La survenue possible de troubles cardiaques exige un bilan préalable et des contrôles cliniques, radiologiques, électrocardiographiques, échographique ou isotopique.

Une toxicité cardiaque aiguë peut survenir dans la semaine ou plus tard après l'administration de daunorubicine.

Le risque peut être diminué par une surveillance régulière de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) au cours du traitement. L'initiation de médicaments cardio-protecteurs peut être envisagée pour limiter le risque de cardiomyopathie, le traitement doit être interrompu au premier signe de cardiomyopathie. Avant l'initiation du traitement, un bilan cardiaque par ECG et une angiographie par radionucléide multigatée (MUGA) ou une échocardiographie est recommandé, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque élevés de cardiotoxicité.

La méthode quantitative appropriée pour l'évaluation répétitive de la fonction cardiaque (évaluation de la FEVG) comprend l'angiographie par radionucléide multigatée (MUGA) ou l'échocardiographie. Les modifications de l'ECG peuvent être indicatives d'une cardiomyopathie induite par les anthracyclines, mais l'ECG n'est pas une méthode sensible ou spécifique pour le suivi efficace de la cardiotoxicité liée aux anthracyclines.

Les facteurs de risque de cardiotoxicité comprennent les troubles cardiovasculaires actifs ou inactifs, l'hypertension artérielle, une radiothérapie médiastinale/péricardique antérieure ou simultanée, un traitement antérieur avec d'autres anthracyclines ou anthracènediones et l'utilisation concomitante de médicaments pouvant diminuer la contractilité myocardique ou de médicaments cardiotoxiques (par exemple, le trastuzumab ainsi que la mitomycine-C, la dacarbazine, la dactinomycine et le cyclophosphamide). Les anthracyclines, y compris la daunorubicine, ne peuvent être administrées en association avec d'autres médicaments cardiotoxiques que si la fonction cardiaque du patient est étroitement surveillée. Les patients recevant des anthracyclines après un traitement avec d'autres médicaments cardiotoxiques, en particulier ceux à longue demi-vie, comme le trastuzumab, peuvent courir un risque accru de développer une cardiotoxicité. Dans ces circonstances, la dose cumulée totale de 400 mg/m² pour les adultes ne peut être dépassée qu'avec une extrême prudence.

Le risque d'insuffisance cardiaque congestive augmente significativement lorsque la dose totale cumulée dépasse 300 mg/m² chez les enfants de plus de 2 ans ou 10 mg/kg chez les enfants de moins de 2 ans (voir rubrique Effets indésirables). La posologie doit être modifiée si un traitement médicamenteux cardiotoxique antérieur ou concomitant est utilisé.

Fonction hépatique

En cas d'altération de la fonction hépatique, la toxicité du produit peut être majorée ; il sera donc nécessaire d'adapter la posologie en fonction de la bilirubine sérique.

La cytolyse entraîne une hyperuricémie qu'il convient de surveiller et de prévenir.

Effets immunosuppresseurs/Sensibilité accrue aux infections

L'administration de vaccins vivants ou vivants atténués à des patients dont le système immunitaire a été fragilisé par une chimiothérapie, y compris la daunorubicine, peut entraîner des infections sévères ou fatales. Les patients qui reçoivent de la daunorubicine ne doivent pas être vaccinés avec des vaccins vivants tels que le vaccin contre la fièvre jaune. Des vaccins morts ou inactivés pourraient être administrés. Ces vaccins pourraient cependant être moins efficaces.

Troubles du système nerveux

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) également connu sous le nom de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) :

Des cas de SEPR ont été rapportés avec la daunorubicine utilisée en association avec une chimiothérapie. Le SEPR est un trouble neurologique pouvant se manifester par des céphalées, des convulsions, une léthargie, une confusion mentale, une cécité et d'autres troubles visuels et neurologiques. Une hypertension légère à sévère peut être présente. L'imagerie par résonance magnétique est nécessaire pour confirmer le diagnostic de SEPR. Chez les patients atteints de SEPR, l'arrêt du traitement à la daunorubicine doit être envisagé (voir rubrique Effets indésirables).

Affections gastro-intestinales

Des cas de colites, entérocolites et entérocolites neutropénique (typhlite) ont été observés chez des patients traités par la daunorubicine. Un arrêt du traitement et la mise en place rapide d'un traitement médical approprié sont recommandés (voir rubrique Effets indésirables).

Troubles généraux et conditions à respecter pour la voie d'injection/Extravasation

L'administration paraveineuse provoque une irritation locale et, selon la dose, une cellulite sévère, une ulcération douloureuse et une nécrose des tissus. Une administration paraveineuse est suspectée si le patient a une sensation de brûlure autour de l'aiguille de perfusion. Dans certains cas, cela nécessitera une intervention chirurgicale. Des lésions tissulaires irréversibles pourraient survenir. Une phlébite locale, une thrombophlébite et/ou une sclérose/phlébosclérose veineuse peuvent également survenir, en particulier si le chlorhydrate de daunorubicine est injecté dans de petites veines ou à plusieurs reprises dans la même veine. Le risque de phlébite/thrombophlébite peut être minimisé en respectant les procédures recommandées à la rubrique Posologie et mode d'administration. L'utilisation de cathéters ou de ports implantés réduit le risque d'extravasation.

Si une extravasation survient, la perfusion ou l'injection doit être interrompue immédiatement. L'aiguille doit d'abord rester en place, puis être retirée après une brève aspiration. Il est recommandé d'appliquer du diméthylsulfoxyde à 99 % (DMSO à 99 %) sur une zone deux fois plus grande que celle concernée (4 gouttes pour 10 cm² de surface cutanée) et cela doit être répété trois fois par jour pendant une période d'au moins 14 jours. Si nécessaire, un débridement devra aussi être envisagé. En raison du mécanisme d'incompatibilité (vasoconstriction versus vasodilatation), il est recommandé d'alterner le refroidissement de la zone, par exemple en vue de réduire la douleur, avec l'application de DMSO. Les autres mesures mentionnées dans la littérature sont controversées et de valeur incertaine.

Fertilité

Le chlorhydrate de daunorubicine inhibe la fertilité. Une aménorrhée et une azoospermie pourraient survenir. La gravité dépendra de la dose. Les hommes ainsi que les femmes devront prendre des mesures contraceptives pendant et après le traitement (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement). Pour les hommes et les femmes désirant avoir un enfant à la fin du traitement, il est recommandé de consulter un conseiller génétique. Les patients de sexe masculin devront être informés de la possibilité de conserver leur sperme avant de commencer le traitement par par la daunorubicine en raison du risque d'infertilité irréversible.

Utilisation concomitante de phénytoïne

La prudence s'impose lorsque le chlorhydrate de daunorubicine est utilisé en même temps que la phénytoïne en raison d'une interaction médicamenteuse pouvant affecter à la fois l'exposition plasmatique au chlorhydrate de daunorubicine et à la phénytoïne et pouvant entraîner des convulsions (voir rubrique Interactions).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent être averties d'éviter une grossesse pendant qu'elles sont sous daunorubicine et doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant le début d'un traitement par la daunorubicine. Les hommes ayant des partenaires sexuelles fertiles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et 4 mois après la dernière prise de daunorubicine. Les femmes doivent utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et durant 7 mois après la dernière prise de daunorubicine.

Grossesse

Il n'y a pas de données sur l'utilisation de la daunorubicine chez la femme enceinte. Sur la base des résultats d'études chez l'animal et de son mécanisme d'action, la daunorubicine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme nécessite un traitement et justifie le risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique Sécurité préclinique).

Si le médicament est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente devient enceinte alors qu'elle reçoit de la daunorubicine, la femme doit être informée du risque potentiel pour le fœtus. Dans tous les cas, un examen cardiologique et une numération globulaire sont recommandés chez les fœtus et les nouveau-nés nés de mères ayant reçu un traitement pendant la grossesse

Allaitement

Il n'y a pas d'information sur l'excrétion de la daunorubicine dans le lait maternel. En raison du risque d'effets indésirables graves chez les enfants allaités, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement avec la daunorubicine (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

La daunorubicine pourrait causer des dommages chromosomiques aux spermatozoïdes humains. Pour les hommes et les femmes désirant avoir un enfant à la fin du traitement, il est recommandé de consulter un conseiller génétique. Les patients de sexe masculin devront être informés de la possibilité de conserver leur sperme avant de commencer le traitement par la daunorubicine en raison du risque d'infertilité irréversible.

Aucune étude sur les effets impactant la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été réalisée. Cependant, une confusion, des convulsions et des troubles visuels ont été observés chez des patients traités par la daunorubicine en association avec d'autres médicaments (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

De plus, le chlorhydrate de daunorubicine provoque des épisodes de nausées et de vomissements, ce qui dans certains cas pourrait affecter la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Les patients doivent être avertis de l'impact possible des effets indésirables sur leur capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines et être avertis de ne pas conduire ou d'utiliser des machines s'ils ressentent ces effets indésirables pendant le traitement.

En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets indésirables soient majorés. Il faut donc effectuer régulièrement des numérations formules sanguine et médullaire et des contrôles cardiologiques, radiologiques et échographiques pour guider d'éventuels gestes symptomatiques.

Traitement de l'empoisonnement

Des numérations régulières du sang et de la moelle osseuse, des examens cardiaques, des radiographies et des ultrasons doivent être effectués pour aider à fournir un traitement symptomatique si nécessaire.

Il n'existe aucun antidote spécifique connu au chlorhydrate de daunorubicine. En cas de faiblesse myocardique, un cardiologue doit être consulté et le traitement par le chlorhydrate de daunorubicine doit être interrompu. En cas de myélosuppression prononcée, un traitement de soutien doit être instauré, en fonction du système myélopoïétique le plus gravement atteint, par exemple le transfert du patient dans un environnement aseptique ou les transfusions des éléments cellulaires manquants.

La daunorubicine est génotoxique et cancérigène chez le rat et la souris. Il a été démontré que la daunorubicine induisait des lésions chromosomiques dans le test d'aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes humains, et in vivo sur des lymphocytes humains et sur des cellules de moelle osseuse humaine et de rat. La daunorubicine induit une mutagénicité dans le test de mutation inverse bactérienne (Test de Ames).

La daunorubicine a montré des effets tératogènes et embryotoxiques dans des études chez l'animal. De plus, la daunorubicine a provoqué une atrophie testiculaire et une aplasie totale des spermatocytes dans les tubules séminifères chez le chien.

Héparine sodique, corticoïdes, fludarabine : risque de précipitation.

Avant reconstitution : 3 ans.

Après reconstitution : voir rubrique Précautions particulières de conservation.

Avant reconstitution : à conserver à une température inférieure à 25 °C.

Après reconstitution : 24 heures à une température comprise entre +2 °C et +8 °C (au réfrigérateur).

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (voir rubrique Posologie et mode d'administration).