CELSENTRI 300 mg cp pellic

Excipient à effet notoire : lécithine de soja (0,14 mg/cp à 25 mg ; 0,42 mg/cp à 75 mg ; 0,84 mg/cp à 150 mg ; 1,68 mg/cp à 300 mg).

Excipient à effet notoire : chaque mL de solution buvable contient 1 mg de benzoate de sodium (E211).

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Maladie hépatique :

La sécurité et l'efficacité du maraviroc n'ont pas été spécifiquement étudiées chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents importants.

Des cas d'hépatotoxicité et d'insuffisance hépatique avec symptômes d'allergie ont été rapportés en association avec le maraviroc. De plus, une augmentation des effets indésirables hépatiques avec le maraviroc a été observée au cours des études chez les patients prétraités infectés par le VIH, mais il n'y a pas eu globalement d'augmentation des anomalies des tests de la fonction hépatique de grade 3-4 (définies selon les critères ACTG) (cf Effets indésirables). Les affections hépatobiliaires rapportées chez les patients naïfs de traitement ont été peu fréquentes et comparables entre les groupes de traitement (cf Effets indésirables). Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, incluant une hépatite chronique active, peuvent présenter une fréquence accrue des anomalies de la fonction hépatique au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux et devront faire l'objet d'une surveillance appropriée.

L'arrêt du traitement par maraviroc devra être fortement envisagé chez tout patient présentant les signes ou symptômes d'une hépatite aiguë, en particulier si une hypersensibilité liée au médicament est suspectée ou en cas d'augmentation des transaminases hépatiques associée à un rash ou à d'autres symptômes systémiques d'une hypersensibilité potentielle (par ex éruption prurigineuse, éosinophilie ou élévation des IgE).

Les données chez les patients co-infectés par le virus de l'hépatite B et/ou C sont limitées (cf Pharmacodynamie). Des précautions devront être prises lors du traitement de ces patients. En cas de traitement antiviral concomitant de l'hépatite B et/ou C, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.

L'expérience chez les patients avec une fonction hépatique altérée est limitée ; par conséquent, le maraviroc doit être utilisé avec prudence dans cette population (cf Posologie et Mode d'administration, Pharmacocinétique).

Réactions cutanées sévères et réactions d'hypersensibilité :

Des réactions d'hypersensibilité, incluant des événements sévères et pouvant menacer le pronostic vital, ont été rapportées chez des patients recevant du maraviroc, et dans la plupart des cas, de façon concomitante avec d'autres médicaments associés à ces réactions. Ces réactions incluaient rash, fièvre, et parfois défaillance multiviscérale et insuffisance hépatique. Si des signes ou des symptômes de réactions cutanées sévères ou d'hypersensibilité apparaissent, le traitement par maraviroc et par d'autres agents suspectés d'être associés à ces événements doit être immédiatement interrompu. L'état clinique et les constantes biologiques sanguines pertinentes doivent être surveillés et un traitement symptomatique approprié mis en place.

Tolérance cardiovasculaire :

Les données d'utilisation du maraviroc sont limitées chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire sévère ; en conséquence, des précautions particulières doivent être prises lors du traitement de ces patients avec maraviroc. Dans des études pivots chez les patients prétraités par des antirétroviraux, les événements coronariens étaient plus fréquents chez les patients traités par maraviroc par rapport à ceux recevant le placebo (11 durant 609 patient-années vs 0 pendant 111 patient-années de suivi). Chez les patients naïfs de traitement, de tels événements apparaissent à un taux bas et similaire dans le groupe traité par maraviroc et le groupe recevant le médicament contrôle (efavirenz).

Hypotension orthostatique :

Lorsque le maraviroc a été administré dans les études chez des volontaires sains à des doses supérieures aux doses recommandées, des cas d'hypotension orthostatique symptomatique ont été observés à une fréquence supérieure à celle observée sous placebo. La prudence est de rigueur lorsque le maraviroc est administré de façon concomitante à des médicaments connus pour abaisser la tension artérielle. Le maraviroc doit également être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, des facteurs de risque d'hypotension orthostatique ou des antécédents d'hypotension orthostatique. Chez les patients présentant des comorbidités cardiovasculaires, le risque de survenue de réactions indésirables cardiovasculaires provoquées par l'hypotension orthostatique peut être majoré.

Insuffisance rénale :

Les patients présentant une insuffisance rénale sévère qui sont traités avec des inhibiteurs puissants du CYP3A ou des inhibiteurs de protéase (IPs) boostés et le maraviroc peuvent être exposés à un risque plus élevé d'hypotension orthostatique, en raison d'une augmentation potentielle des concentrations maximales de maraviroc.

Syndrome de restauration immunitaire :

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles manifestations ont été observées classiquement dans les premières semaines ou les premiers mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Les exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jirovecii (anciennement nommé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être initié si nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire ; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Tropisme :

Le maraviroc doit uniquement être utilisé lorsque seul le virus VIH-1 à tropisme CCR5 est détecté (c'est-à-dire lorsque le virus à tropisme CXCR4 ou le virus à tropisme double/mixte ne sont pas détectés) tel que déterminé par une méthode de détection sensible et validée de façon adéquate (cf Indications, Posologie et Mode d'administration, Pharmacodynamie). Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais cliniques avec le maraviroc. Le tropisme viral ne peut pas être prédit sur la base de l'histoire thérapeutique et de l'évaluation d'échantillons conservés.

Des modifications du tropisme viral se produisent au cours du temps chez les patients infectés par le VIH-1. C'est pourquoi il est nécessaire de démarrer le traitement rapidement après le test de tropisme.

Chez les virus à tropisme CXCR4 préexistant en population minoritaire et non détectable, la résistance aux autres classes d'antirétroviraux s'est révélée similaire à celle des virus à tropisme CCR5.

L'utilisation du maraviroc n'est pas recommandée chez les patients naïfs de traitement sur la base des résultats d'une étude clinique dans cette population (cf Pharmacodynamie).

Adaptation posologique :

Les médecins devront s'assurer de l'adaptation appropriée de la posologie du maraviroc lorsqu'il est administré de façon concomitante avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du CYP3A4 dans la mesure où les concentrations du maraviroc et ses effets thérapeutiques peuvent être modifiés (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions). Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit des autres médicaments antirétroviraux associés.

Ostéonécrose :

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Effet potentiel sur l'immunité :

Les antagonistes du CCR5 pourraient potentiellement diminuer la réponse immunitaire à certaines infections. Cela doit être pris en considération lors du traitement de certaines infections telles que la tuberculose active ou des infections fongiques invasives. L'incidence des infections opportunistes définissant le SIDA était similaire entre les bras maraviroc et placebo lors des études pivots.

Excipients :

Celsentri, comprimés pelliculés, contient de la lécithine de soja. Celsentri ne doit pas être utilisé chez les patients allergiques au soja ou à l'arachide.

Chaque mL de Celsentri, solution buvable, contient 1 mg de benzoate de sodium (E211).

Celsentri contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par mL, c'est-à-dire essentiellement « sans sodium ».

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Les données sur l'utilisation du maraviroc chez la femme enceinte sont limitées. L'effet du maraviroc sur la grossesse n'est pas connu. Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses élevées. L'activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez les espèces étudiées (cf Sécurité préclinique). Le maraviroc ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le fœtus.

On ignore si le maraviroc est excrété dans le lait maternel humain. Les données toxicologiques disponibles chez l'animal ont montré que le maraviroc était largement excrété dans le lait. L'activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez les espèces étudiées (cf Sécurité préclinique). Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.

Il est recommandé aux femmes vivant avec le VIH de ne pas allaiter leur nourrisson afin d'éviter la transmission du VIH.

Il n'existe pas de données concernant les effets du maraviroc sur la fécondité chez l'Homme. Chez le rat, aucun effet indésirable sur la fécondité des mâles ou des femelles n'a été observé (cf Sécurité préclinique).

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Symptômes :

La dose la plus élevée administrée au cours des études cliniques était de 1200 mg. A cette dose, l'effet indésirable dose-limitant était une hypotension orthostatique.

Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez des chiens et des singes à des concentrations plasmatiques respectivement 6 et 12 fois plus élevées que celles attendues chez l'Homme à la dose maximale recommandée de 300 mg deux fois par jour. Cependant aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT n'a été observé dans les études de phase 3 à la dose recommandée de maraviroc par rapport au placebo + TFO ou lors d'une étude pharmacocinétique spécifique destinée à évaluer le potentiel du maraviroc à allonger l'intervalle QT.

Prise en charge :

Il n'y a pas d'antidote spécifique en cas de surdosage de maraviroc. Le traitement d'un surdosage doit comporter des mesures générales de surveillance, notamment le maintien du patient en position couchée sur le dos, une surveillance des signes vitaux, la mesure de la tension artérielle et un ECG.

Si elle est indiquée, l'élimination du maraviroc actif non absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l'élimination de la substance active non absorbée. Dans la mesure où le maraviroc n'est que modérément lié aux protéines, une dialyse pourrait se révéler bénéfique pour l'élimination de ce médicament. Une prise en charge complémentaire telle que recommandée par le centre national antipoison devra être réalisée, quand elle est possible.

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L'activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était présente chez les singes (100 % d'occupation des récepteurs) et limitée chez la souris, le rat, le lapin et le chien. Il n'a pas été rapporté de conséquence indésirable chez les souris et les êtres humains chez qui le récepteur CCR5 est absent par délétion génétique.

Les études in vitro et in vivo ont montré que le maraviroc avait un potentiel pour augmenter l'intervalle QT à des doses suprathérapeutiques sans signes d'arythmie.

Des études de toxicité de dose répétée chez le rat ont identifié le foie comme organe cible principal de la toxicité (augmentation des transaminases, hyperplasie du canal biliaire et nécrose).

Le potentiel carcinogène de maraviroc a été évalué par une étude de 6 mois sur des souris transgéniques et par une étude de 24 mois chez le rat. Chez la souris, aucune augmentation statistiquement significative de l'incidence de tumeurs n'a été rapportée à des niveaux d'expositions systémiques compris entre 7 et 39 fois l'exposition chez l'Homme (mesure de l'ASC_0-24 h de la forme libre) à la dose de 300 mg deux fois par jour. Chez le rat, l'administration de maraviroc à une exposition systémique 21 fois supérieure à celle attendue chez l'Homme, a généré des adénomes thyroïdiens, associés à des modifications hépatiques d'adaptation. Ces résultats sont considérés comme peu significatifs pour l'Homme. De plus, des cholangiocarcinomes (2/60 mâles à 900 mg/kg) et un cholangiome (1/60 femelle à 500 mg/kg) ont été rapportés au cours de l'étude chez le rat à une exposition systémique au moins 15 fois supérieure à l'exposition libre systémique attendue chez l'Homme.

Le maraviroc ne s'est pas révélé mutagène ou génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo incluant le test de mutation bactérienne inverse, le test d'aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains et sur micronucleus de la moelle osseuse de la souris.

Le maraviroc n'a pas eu d'effet sur l'accouplement ou la fertilité des rats mâles ou femelles, et n'a pas altéré le sperme des rats mâles traités jusqu'à 1000 mg/kg. L'exposition à ce niveau de dose correspond à 39 fois l'ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour.

Des études de développement embryofœtal ont été menées chez le rat et le lapin à des doses atteignant 39 et 34 fois l'ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour. Chez le lapin, 7 fœtus ont présenté des anomalies externes à des doses maternelles toxiques et 1 fœtus à la dose moyenne de 75 mg/kg.

Des études de développement pré et postnatal ont été réalisées chez le rat à des doses atteignant 27 fois l'ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour. Une légère augmentation de l'activité motrice chez les rats mâles ayant reçu des doses élevées lors du sevrage et à l'âge adulte a été rapportée, alors qu'aucun effet n'a été observé chez les femelles. Les autres paramètres de développement de cette progéniture, notamment les performances en termes de fertilité et de reproduction, n'ont pas été modifiés par l'administration de maraviroc chez la mère.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Titulaire de l'AMM : ViiV Healthcare BV, Van Asch van Wijckstraat 55H, 3811 LP Amersfoort, Pays-Bas.