CARDIOXANE 500 mg pdre p sol p perf

Poudre pour solution pour perfusion.
Flacon, fermé par un bouchon recouvert d'une capsule avec un capuchon amovible. Boîte de 1.

Un flacon de poudre contient 500 mg de dexrazoxane sous forme de chlorhydrate.

Cardioxane est indiqué chez les adultes pour la prévention de la cardiotoxicité chronique cumulative causée par l'administration d'anthracycline chez des patients atteints d'un cancer du sein avancé et/ou métastatique, ayant déjà reçu une dose cumulée antérieure de 300 mg/m² de doxorubicine ou de 540 mg/m² d'épirubicine, lorsqu'un autre traitement par une anthracycline est nécessaire.

Dépression médullaire

Une atteinte médullaire pouvant s'ajouter à celle de la chimiothérapie a été rapportée sous CARDIOXANE (voir rubrique Effets indésirables). Le nombre de cellules au nadir peut être plus faible chez les patients traités par le dexrazoxane. Une surveillance hématologique est donc nécessaire. Les leucopénies et les thrombocytopénies sont généralement rapidement régressives à l'arrêt du traitement par CARDIOXANE.

À des doses chimiothérapeutiques élevées, lorsque la dose de CARDIOXANE dépasse 1 000 mg/m², la dépression médullaire peut augmenter de façon importante.

Second cancer primitif

Le dexrazoxane étant un agent cytotoxique, avec une activité inhibitrice de la topo-isomérase II, l'association du dexrazoxane avec la chimiothérapie peut conduire à un risque accru de second cancer primitif.

Les patients oncologiques font face à un risque accru de second cancer primitif, indépendamment du traitement qu'ils ont suivi. Les patients ayant reçu un traitement contre le cancer ont également plus de risques de développer un second cancer primitif.

Chez des patients adultes atteints d'un cancer du sein, des cas peu fréquents de LMA ont été rapportés après la mise sur le marché (voir rubrique Effets indésirables).

Chez les patients pédiatriques, des seconds cancers primitifs, y compris la leucémie myéloïde aiguë (LMA) et le syndrome myélodysplasique (SMD), ont été signalés dans les essais cliniques à la fois dans le groupe dexrazoxane et le groupe témoin. Bien que les seconds cancers primitifs soient numériquement plus élevés dans le bras dexrazoxane, il n'y avait pas de différence statistique entre les groupes. Dans l'ensemble, les taux de seconds cancers primitifs dans les études pédiatriques disponibles dans le groupe dexrazoxane sont similaires aux taux déterminés pour les populations pertinentes dans d'autres études (données historiques). Cependant, l'effet à long terme du dexrazoxane sur les seconds cancers primitifs n'est pas connu et ne peut être estimé à partir des données disponibles.

Dans les essais cliniques, des cas de seconds cancers primitifs, en particulier des cas de LMA et un syndrome myélodysplasique (SMD), ont été rapportés chez des enfants atteints de la maladie de Hodgkin et de leucémie aiguë lymphoblastique recevant une chimiothérapie associant plusieurs cytotoxiques (par exemple, étoposide, doxorubicine, cyclophosphamide) (voir rubrique Effets indésirables).

Interférence avec la chimiothérapie

Le dexrazoxane et les anthracyclines étant tous les deux des inhibiteurs de la topo-isomérase, il a été suggéré que le dexrazoxane interfère avec l'efficacité anti-tumorale des anthracyclines sur la base de leur mécanisme d'action. Cependant, dans la plupart des études réalisées sur des adultes, aucune différence significative n'a été identifiée quant aux taux de réponse et aux taux globaux de survie entre les groupes dexrazoxane et témoin. Une diminution significative du taux de réponse à la tumeur a été rapportée dans une étude chez les patients atteints de cancer du sein à un stade avancé traités à la doxorubicine et au dexrazoxane comparé aux patients traités à la doxorubicine et au placebo. Dans cette étude, le taux de réponse au placebo a été considéré comme élevé (60,5 %), ce qui peut être un facteur favorisant la différence observée dans le taux de réponse. Malgré la différence dans les taux de réponse, aucune différence significative n'a été observée quant à la durée de progression de la maladie ou au taux global de survie entre les patients ayant reçu le dexrazoxane ou le placebo pendant l'étude.

Aucune étude pédiatrique n'a fait état d'une différence dans les résultats oncologiques (survie sans progression) entre les groupes traités par le dexrazoxane et ceux traités par l'anthracycline seule.

Insuffisants rénaux

La clairance du dexrazoxane et de ses métabolites actifs peut être réduite chez les patients présentant une réduction de la clairance de la créatinine (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Troubles hépatiques

Dans la mesure où une dysfonction hépatique a été observée occasionnellement chez des patients traités avec du CARDIOXANE (voir rubrique Effets indésirables), il est recommandé d'effectuer des tests de routine de vérification de la fonction hépatique avant et pendant l'administration de dexrazoxane chez les patients présentant une dysfonction hépatique connue.

Patients présentant des troubles cardiaques

Le monitorage cardiaque habituel associé au traitement par la doxorubicine ou l'épirubicine doit être poursuivi.

Aucune donnée n'étaye l'administration du dexrazoxane chez les patients ayant eu un infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois, souffrant d'insuffisance cardiaque préexistante (y compris une insuffisance cardiaque clinique suite à un traitement par les anthracyclines), d'angor instable ou de cardiopathie valvulaire symptomatique.

Thromboembolisme

L'association du dexrazoxane avec une chimiothérapie peut entraîner un risque accru de thromboembolie (voir rubrique Effets indésirables).

Femmes en âge de procréer/contraception chez l'homme et la femme

Le dexrazoxane étant un agent cytotoxique, les hommes et femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception efficace pendant toute la durée du traitement. La contraception chez l'homme et la femme doit être poursuivie au moins 6 mois après un traitement par dexrazoxane (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Population gériatrique

Il n'existe aucun essai clinique comparant l'efficacité ou la sécurité du dexrazoxane chez les patients gériatriques à celle des patients plus jeunes. Cependant, en général, il convient d'être prudent lors de l'administration d'un traitement chez les patients âgés en raison de leur utilisation plus importante d'autres médicaments, des taux plus élevés de maladies concomitantes et d'une éventuelle réduction de leurs fonctions hépatique, rénale ou cardiaque.

Réaction anaphylactique

Des réactions anaphylactiques incluant angio-œdème, réactions cutanées, bronchospasme, détresse respiratoire, hypotension et perte de conscience ont été observées chez des patients traités par CARDIOXANE et anthracyclines (voir rubrique Effets indésirables). Les antécédents d'allergie au dexrazoxane doivent être soigneusement pris en compte avant l'administration (voir rubrique Contre-indications).

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Les hommes et femmes en âge de procréer doivent suivre une contraception efficace pendant le traitement. La contraception chez l'homme et la femme doit être poursuivie au moins 6 mois après un traitement par CARDIOXANE (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation du dexrazoxane chez la femme enceinte. Les études chez l'animal ont indiqué des effets embryotoxiques et tératogènes (voir rubrique Sécurité préclinique). Le risque potentiel pour l'homme est inconnu. CARDIOXANE est utilisé avec des anthracyclines connues pour avoir des propriétés cytotoxiques, mutagènes et embryotoxiques. CARDIOXANE ne doit pas être administré au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Il n'existe pas d'études animales sur le passage de la substance active et/ou de ses métabolites dans le lait maternel. On ne sait pas si le dexrazoxane et/ou ses métabolites passent dans le lait maternel. En raison de la sévérité des effets indésirables potentiels chez les enfants exposés à CARDIOXANE, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par CARDIOXANE (voir rubrique Contre-indications).

Fertilité

L'effet de CARDIOXANE sur la fertilité chez l'Homme n'a pas été étudié. Les données disponibles de fertilité issues d'études animales sont limitées, mais des modifications testiculaires ont été observées chez les rats et les chiens après une administration répétée (voir rubrique Sécurité préclinique).

Cardioxane a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être vigilants lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines, s'ils ressentent une fatigue pendant le traitement par CARDIOXANE.

Les signes et symptômes éventuels de surdosage sont les suivants : leucopénie, thrombopénie, nausées, vomissements, diarrhée, réactions cutanées et alopécie. Il n'existe aucun antidote spécifique. Seul un traitement symptomatique doit être mis en œuvre.

Le suivi doit comprendre prophylaxie et traitement des infections, contrôle de l'hydratation et poursuite de la nutrition.

Toxicité d'une administration répétée

Lors de l'administration répétée de dexrazoxane au cours d'études précliniques, les principales cibles identifiées sont les organes où la division cellulaire est rapide : moelle osseuse, tissu lymphoïde, testicules et muqueuse gastro-intestinale. L'administration de dexrazoxane a été associée à une atrophie des testicules chez le rat à partir de doses intraveineuses de 25 mg/kg et à une dose de 20 mg/kg/semaine chez les chiens.

La sévérité de la toxicité tissulaire induite dépend du schéma posologique de CARDIOXANE. Une dose élevée unique est mieux tolérée que la même dose administrée en plusieurs fois dans une journée.

Mutagénicité

Il a été démontré que le dexrazoxane présentait une activité mutagène et génotoxique dans des études in vivo et in vitro.

Carcinogénicité

Le potentiel carcinogène du dexrazoxane n'a pas été étudié. Toutefois, une administration prolongée de doses élevées de razoxane, mélange racémique dont le dexrazoxane est l'énantiomère S (+), a été associée au développement de néoplasmes hématopoïétiques chez les souris femelles, des néoplasmes lymphocytiques chez les souris femelles et des adénocarcinomes chez les rats femelles.

Toxicité sur la reproduction-tératogénicité

Les données disponibles de fertilité issues des études animales disponibles sont limitées, mais des modifications testiculaires ont été observées chez les rats et les chiens après une administration répétée. Les études de reproduction chez l'animal ont révélé que le razoxane est embryotoxique chez la souris, le rat et le lapin et tératogène chez le rat et la souris (voir rubrique Fertilité/Grossesse/Allaitement).

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Elimination/Manipulation.

Avant ouverture :

3 ans.

Après reconstitution et dilution :

La stabilité physico-chimique de CARDIOXANE reconstitué et dilué est de 4 heures à +25 °C.

D'un point de vue microbiologique, CARDIOXANE reconstitué et dilué doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée de conservation et les conditions précédant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 4 heures à une température comprise entre +2 °C et +8 °C (au réfrigérateur) et à l'abri de la lumière.

Avant ouverture : à conserver à une température ne dépassant pas +25 °C et conserver les flacons dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution et dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Recommandations pour une manipulation sûre

Les prescripteurs doivent se référer aux directives nationales ou agréées relatives à la manipulation d'agents cytotoxiques lorsqu'ils utilisent CARDIOXANE. La reconstitution doit toujours être effectuée dans une zone dédiée aux agents cytotoxiques par un personnel formé. Les femmes enceintes faisant partie du personnel ne doivent pas manipuler la préparation.

Le port de gants et d'autres vêtements de protection est recommandé pour éviter tout contact avec la peau. Des réactions cutanées ont été rapportées après contact avec CARDIOXANE. En cas de contact avec la peau ou les muqueuses, laver immédiatement et soigneusement à l'eau.

Préparation pour administration intraveineuse

Reconstitution de CARDIOXANE

La poudre de chaque flacon doit être reconstituée avec 25 ml d'eau pour préparations injectables. Agiter délicatement. La dissolution s'effectue en quelques minutes. Le pH de la solution ainsi obtenue est voisin de 1,6. Cette solution doit être diluée avant d'être administrée au patient.

Dilution de CARDIOXANE

Pour éviter le risque de thrombophlébite au niveau du site d'injection, CARDIOXANE ne doit pas être perfusé sans avoir été dilué avec l'une des solutions mentionnées dans le tableau ci-dessous. Utiliser de préférence des solutions présentant un pH élevé. Le volume final est proportionnel au nombre de flacons de CARDIOXANE utilisés et au volume de la solution de perfusion utilisée pour la dilution, ce volume pouvant varier de 25 ml à 100 ml par flacon.

Le tableau ci-dessous récapitule le volume final après reconstitution et dilution d'un flacon et de quatre flacons de CARDIOXANE, ainsi que le pH approximatif obtenu en fonction des solutions de perfusion utilisées. Les volumes minimum et maximum de solution de perfusion à utiliser par flacon sont également présentés ci-dessous.

* Le lactate de sodium à 11,2 % doit être dilué 6 fois afin d'obtenir une concentration de 0,16 M

L'utilisation d'un grand volume de dilution est généralement recommandée (au maximum 100 ml de solution pour perfusion pour 25 ml de CARDIOXANE reconstitué), pour augmenter le pH de la solution. De plus petits volumes de dilution (au minimum 25 ml de solution pour perfusion pour 25 ml de CARDIOXANE reconstitué) peuvent être utilisés en cas de besoin, en fonction de l'état hémodynamique du patient.

CARDIOXANE est à usage unique. Le produit reconstitué puis dilué doit être utilisé immédiatement ou dans les 4 heures suivant la dilution s'il est conservé entre +2 °C et +8 °C.

Les produits destinés à la voie parentérale doivent faire l'objet d'un examen visuel préalable afin de détecter d'éventuelles particules, chaque fois que la nature de la solution ou du contenant le permet. Immédiatement après la reconstitution, CARDIOXANE est normalement une solution incolore à jaune, mais certaines variations de couleur peuvent être observées dans le temps, ce qui ne signifie pas que le produit a perdu de son activité s'il a été conservé selon les recommandations décrites ci-dessus. Toutefois, il est recommandé d'éliminer le produit s'il n'est pas incolore à jaune immédiatement après sa reconstitution.

Elimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Prendre les dispositions et les précautions nécessaires pour éliminer les objets utilisés pour reconstituer et diluer CARDIOXANE.