CALQUENCE 100 mg gél

Gélule (de taille 1 [20 mm] dotée d'un corps jaune et d'une coiffe bleue, portant l'inscription « ACA 100 mg » à l'encre noire).
Boîte de 60, sous plaquettes.

Chaque gélule contient 100 mg d'acalabrutinib.

Calquence, en monothérapie ou en association avec l'obinutuzumab, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités.

Calquence, en monothérapie, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'une leucémie lymphoïde chronique (LLC) ayant reçu au moins un traitement antérieur.

Hémorragies

Des événements hémorragiques majeurs, y compris des hémorragies au niveau du système nerveux central et au niveau gastro-intestinal, certaines d'évolution fatale, sont survenus chez des patients atteints de cancers hématologiques et traités par Calquence en monothérapie et en association avec l'obinutuzumab. Ces événements se sont produits chez des patients avec et sans thrombopénie. Dans l'ensemble, les événements hémorragiques étaient des événements moins sévères, notamment des hématomes et des pétéchies (voir rubrique Effets indésirables).

Le mécanisme des événements hémorragiques n'est pas bien compris.

Les patients recevant des antithrombotiques peuvent présenter un risque accru d'hémorragie. Utiliser les antithrombotiques avec précaution et envisager une surveillance supplémentaire à la recherche de signes d'hémorragie si une utilisation concomitante est médicalement nécessaire. La warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K ne doivent pas être administrés en même temps que Calquence.

Évaluer le rapport bénéfice/risque d'une suspension de Calquence pendant au moins 3 jours avant et après une intervention chirurgicale.

Infections

Des infections (bactériennes, virales ou fongiques) graves, y compris des événements fatals, sont survenues chez des patients atteints de cancers hématologiques et traités par Calquence en monothérapie et en association avec l'obinutuzumab. Ces infections se sont principalement produites en l'absence de neutropénie de grade 3 ou 4, une infection neutropénique ayant été rapportée chez 1,9 % des patients. Des cas d'infections dues à une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) et du virus varicelle-zona (VZV), d'aspergillose et de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) sont survenus (voir rubrique Effets indésirables).

Réactivation virale

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B (VHB) ont été rapportés chez des patients recevant Calquence. Le statut vis-à-vis du VHB doit être établi avant de commencer le traitement par Calquence. En cas de sérologie positive pour l'hépatite B, un hépatologue doit être consulté avant le début du traitement et le patient doit être surveillé et pris en charge conformément à la pratique médicale en vigueur afin de prévenir une réactivation de l'hépatite B.

Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP), y compris des cas d'évolution fatale, ont été rapportés après l'utilisation de Calquence dans le contexte d'un traitement immunosuppresseur antérieur ou concomitant. Les prescripteurs doivent envisager la LEMP comme diagnostic différentiel en cas d'apparition ou d'aggravation de signes ou de symptômes neurologiques, cognitifs ou comportementaux. Si une LEMP est suspectée, les évaluations diagnostiques appropriées doivent être réalisées et le traitement par Calquence doit être suspendu jusqu'à l'exclusion du diagnostic de LEMP. En cas de doute, il convient d'envisager d'adresser le patient à un neurologue et de prendre les mesures diagnostiques appropriées, à savoir notamment une IRM de préférence avec administration d'un produit de contraste, une analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR) à la recherche d'ADN du virus JC (virus de John Cunningham) et de nouvelles évaluations neurologiques.

Envisager une prophylaxie conformément à la pratique habituelle chez les patients qui présentent un risque accru d'infections opportunistes. Surveiller les patients à la recherche de signes et de symptômes d'infection et traiter lorsque cela est médicalement approprié.

Cytopénies

Des cytopénies de grade 3 ou 4 apparues sous traitement, y compris des cas de neutropénie, d'anémie et de thrombopénie, sont survenues chez des patients atteints de cancers hématologiques et traités par Calquence en monothérapie et en association avec l'obinutuzumab. Surveiller la numération de la formule sanguine lorsque cela est médicalement indiqué (voir rubrique Effets indésirables).

Seconds cancers primitifs

Des seconds cancers primitifs, y compris des cancers cutanés et non cutanés, sont survenus chez des patients atteints de cancers hématologiques et traités par Calquence en monothérapie et en association avec l'obinutuzumab. Des cancers cutanés ont été fréquemment rapportés. Surveiller les patients à la recherche de cancers cutanés et leur conseiller de se protéger du soleil (voir rubrique Effets indésirables).

Fibrillation auriculaire

Des cas de fibrillation auriculaire/flutter sont survenus chez des patients atteints de cancers hématologiques et traités par Calquence en monothérapie et en association avec l'obinutuzumab. Surveiller les patients à la recherche de symptômes (p. ex. palpitations, étourdissements, syncope, douleurs thoraciques, dyspnée) de fibrillation auriculaire et de flutter et réaliser un ECG lorsque cela est médicalement indiqué (voir rubriques Interactions et Posologie et mode d'administration). Chez les patients qui développent une fibrillation auriculaire sous traitement par Calquence, une évaluation approfondie du risque de maladie thrombo-embolique doit être réalisée. Chez les patients qui présentent un risque élevé de maladie thrombo-embolique, un traitement étroitement contrôlé par anticoagulants et des options thérapeutiques alternatives à Calquence doivent être envisagés.

Autres médicaments

La co-administration d'inhibiteurs puissants du CYP3A avec Calquence peut entraîner une augmentation de l'exposition à l'acalabrutinib et donc un risque accru de toxicité. Réciproquement, la co-administration d'inducteurs du CYP3A peut entraîner une diminution de l'exposition à l'acalabrutinib et donc un risque de manque d'efficacité. L'utilisation concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A doit être évitée. Si ces inhibiteurs sont utilisés à court terme (comme les anti-infectieux pris pendant sept jours au maximum), le traitement par Calquence doit être interrompu. Les patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d'éventuels signes de toxicité si un inhibiteur modéré du CYP3A est utilisé (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Interactions). L'utilisation concomitante avec des inducteurs puissants de CYP3A4 doit être évitée en raison du risque de manque d'efficacité.

Calquence contient du sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Femmes en âge de procréer

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer de ne pas tomber enceinte pendant le traitement par Calquence.

Grossesse

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation de l'acalabrutinib chez les femmes enceintes. Selon les résultats d'études sur les animaux, il pourrait y avoir un risque pour le fœtus en cas d'exposition à l'acalabrutinib pendant la grossesse. Une dystocie (travail difficile ou prolongé) a été observée chez le rat et l'administration à des lapines gravides a été associée à une réduction de la croissance fœtale (voir section Sécurité préclinique).

Calquence ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l'état clinique de la femme nécessite un traitement à l'acalabrutinib.

Allaitement

On ne sait pas si l'acalabrutinib est excrété dans le lait maternel. Il n'existe pas de données sur l'effet de l'acalabrutinib sur l'enfant allaité ou sur la production de lait. L'acalabrutinib et son métabolite actif étaient présents dans le lait de rates allaitantes. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Il est conseillé aux mères de ne pas allaiter pendant le traitement par Calquence et pendant 2 jours après la dernière dose.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur l'effet de Calquence sur la fertilité humaine. Dans une étude non clinique conduite sur l'acalabrutinib chez des rats mâles et femelles, aucun effet indésirable n'a été observé sur les paramètres de la fertilité (voir rubrique Sécurité préclinique).

Calquence n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, pendant le traitement par acalabrutinib, de la fatigue et des étourdissements ont été rapportés et il doit être conseillé aux patients qui présentent ces symptômes de ne pas conduire de véhicules et de ne pas utiliser de machines jusqu'à la disparition des symptômes.

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage en acalabrutinib et les symptômes du surdosage n'ont pas été établis. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés attentivement à la recherche de signes ou de symptômes d'effets indésirables et un traitement symptomatique approprié doit être mis en place.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été conduite avec l'acalabrutinib.

Génotoxicité/mutagénicité/phototoxicité

L'acalabrutinib s'est révélé non mutagène dans un test de mutation réverse sur bactéries, un test d'aberrations chromosomiques in vitro et un test in vivo du micronoyau dans la moelle osseuse chez la souris.

Sur la base de tests de phototoxicité utilisant la lignée cellulaire 3T3 in vitro, l'acalabrutinib est considéré comme présentant un faible risque de phototoxicité chez l'homme.

Toxicité en administration répétée

Chez le rat, des anomalies microscopiques d'intensité minime à légère ont été observées au niveau du pancréas (hémorragie/pigment/inflammation/fibrose au niveau des îlots) à tous les niveaux de dose. Des anomalies non indésirables d'intensité minime à légère ont été observées au niveau des reins (basophilie tubulaire, régénération tubulaire et inflammation) dans des études d'une durée allant jusqu'à 6 mois, avec une dose sans effet toxique observable (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) de 30 mg/kg/jour chez le rat. Les expositions moyennes (ASC) à la NOAEL chez les rats mâles et femelles correspondent respectivement à 0,6 et 1 fois l'exposition clinique à la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour. La plus faible dose entraînant un effet toxique observable (Lowest Observed Adverse Effect Level, LOAEL) à laquelle des anomalies rénales (dégénérescence tubulaire modérée) et hépatiques (nécrose hépatocytaire individuelle) réversibles ont été observées dans l'étude de toxicité chronique conduite chez le rat était de 100 mg/kg/jour et a donné une marge d'exposition correspondant à 4,2 fois l'exposition clinique à la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour. Dans des études d'une durée de 9 mois conduites chez le chien, la NOAEL était de 10 mg/kg/jour, soit une exposition correspondant à 3 fois l'ASC clinique à la dose recommandée. Une dégénérescence tubulaire rénale minime, de légères diminutions du poids splénique et des diminutions transitoires minimes à légères de la masse érythrocytaire ainsi que des augmentations des taux d'ALAT et de PAL ont été observées à 30 mg/kg/jour (9 fois l'ASC clinique) chez le chien. Des toxicités cardiaques chez le rat (hémorragie, inflammation et nécrose au niveau du myocarde) et chez le chien (inflammation périvasculaire/vasculaire) ont été observées uniquement chez les animaux morts pendant les études à des doses supérieures à la dose maximale tolérée (maximum tolerated dose, MTD). Les expositions chez les rats et les chiens présentant des anomalies cardiaques correspondaient respectivement à au moins 6,8 fois et 25 fois l'ASC clinique. La réversibilité des anomalies cardiaques n'a pas pu être évaluée car ces anomalies ont uniquement été observées aux doses supérieures à la MTD.

Toxicité sur la reproduction

Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez les rats mâles ou femelles à des expositions correspondant à 10 ou 9 fois l'ASC clinique à la dose recommandée, respectivement.

Aucun effet n'a été observé sur le développement embryo-fœtal et la survie chez les rates gravides à des expositions correspondant à environ 9 fois l'ASC observée chez les patients à la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour. Dans deux études de la reproduction conduite chez le rat, une dystocie (mise bas prolongée/difficile) a été observée à des expositions correspondant à > 2,3 fois l'exposition clinique à 100 mg deux fois par jour. La présence de l'acalabrutinib et de son métabolite actif a été confirmée dans le plasma fœtal des rats. L'acalabrutinib et son métabolite actif étaient présents dans le lait de rates allaitantes.

Dans une étude embryo-fœtale conduite chez des lapines gravides, une diminution du poids des fœtus et un retard d'ossification ont été observés aux niveaux d'exposition ayant produit une toxicité maternelle, correspondant à 2,4 fois l'ASC chez l'être humain à la dose recommandée.

3 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.