BREYANZI 1,1à70×10puiss6 cell/ml /1,1à70×10puiss6 cell/ml dispers p perf

BREYANZI 1,1 à 70 × 10 ⁶ cellules/mL / 1,1 à 70 × 10 ⁶ cellules/mL : dispersion pour perfusion (légèrement opaque à opaque, incolore à jaune ou brun-jaune).

Boîte contenant : boîtes individuelles de 1 à 4 flacon(s)^* de chaque composant cellulaire CD8+ et CD4+, selon la concentration de lymphocytes T viables CAR-positifs dans chaque médicament cryopréservé.

^* Flacon(s) de cryoconservation composé(s) de copolymère oléfine cyclique

Chaque flacon de 5 mL contient 4,6 mL de dispersion cellulaire.

2.1 Description générale

Breyanzi (lisocabtagene maraleucel) est un produit anti-CD19 à base de cellules autologues génétiquement modifiées contenant des lymphocytes T CD8+ et CD4+ purifiés, de composition définie, transduits séparément ex vivo au moyen d'un vecteur lentiviral non réplicatif exprimant un récepteur antigénique chimérique (CAR) anti-CD19 comprenant un domaine de liaison du fragment variable monocaténaire [scFv]) dérivé d'un anticorps monoclonal murin dirigé spécifiquement contre le CD19 (Acm ; FMC63), une partie de l'endodomaine de costimulation 4-1BB, des domaines de signalisation de la chaîne zêta (ζ) du CD3 et un récepteur tronqué du facteur de croissance épidermique (EGFRt) non fonctionnel.

2.2 Composition qualitative et quantitative

Breyanzi contient des lymphocytes T viables CAR-positifs, avec une composition définie de composants cellulaires CD8+ et CD4+ :

Composant cellulaire CD8+

Chaque flacon contient du lisocabtagene maraleucel à une concentration dépendante du lot de cellules T autologues génétiquement modifiées pour exprimer un récepteur antigénique chimérique anti-CD19 (lymphocytes T viables CAR-positifs). Le médicament est conditionné dans un ou plusieurs flacon(s) contenant au total une dispersion cellulaire de 5,1 à 322 x 10⁶ lymphocytes T viables CAR-positifs (1,1 à 70 x 10⁶ lymphocytes T viables CAR-positifs/mL) en suspension dans une solution de cryoconservation.

Chaque flacon contient 4,6 mL de composant cellulaire CD8+.

Composant cellulaire CD4+

Chaque flacon contient du lisocabtagene maraleucel à une concentration dépendante du lot de cellules T autologues génétiquement modifiées pour exprimer un récepteur antigénique chimérique anti-CD19 (lymphocytes T viables CAR-positifs). Le médicament est conditionné dans un ou plusieurs flacon(s) contenant au total une dispersion cellulaire de 5,1 à 322 x 10⁶ lymphocytes T viables CAR-positifs (1,1 à 70 x 10⁶ lymphocytes T viables CAR-positifs/mL) en suspension dans une solution de cryoconservation.

Chaque flacon contient 4,6 mL de composant cellulaire CD4+.

Il est possible que plusieurs flacons de chaque composant cellulaire CD8+ et/ou CD4+ soient nécessaires pour obtenir la dose de Breyanzi. Le volume total à administrer et le nombre de flacons nécessaires peuvent être différents pour chaque composant cellulaire.

L'information quantitative concernant chaque composant cellulaire du médicament, y compris le nombre de flacons (voir rubrique Elimination/Manipulation) à administrer, est présentée dans le certificat de libération pour perfusion (RfIC) situé à l'intérieur du couvercle du conteneur d'expédition pour cryoconservation utilisé pour le transport. Le certificat RfIC pour chaque composant comporte le volume total à administrer, le nombre de flacons nécessaires et le volume à administrer de chaque flacon, en fonction de la concentration en lymphocytes T viables CAR-positifs cryopréservés.

Excipients à effet notoire

Ce médicament contient 12,5 mg de sodium, 6,5 mg de potassium et 0,35 mL (7,5 % v/v) de diméthylsulfoxyde (DMSO) par flacon (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Breyanzi est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB), d'un lymphome B de haut grade (LBHG), d'un lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B (LMPGCB) ou d'un lymphome folliculaire de grade 3B (LF3B) en rechute dans les 12 mois suivant la fin d'une immunochimiothérapie de première ligne ou réfractaire à ce traitement de première ligne.

Breyanzi est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un LDGCB, d'un LMPGCB ou d'un LF3B réfractaire ou en rechute après au moins deux lignes de traitement systémique.

Traçabilité

Les exigences en matière de traçabilité des médicaments de thérapie innovante à base de cellules doivent s'appliquer. Afin de garantir la traçabilité, le nom du produit, le numéro de lot et le nom du patient traité doivent être conservés pendant une durée de 30 ans après l'expiration du produit.

Usage autologue

Breyanzi est destiné uniquement à un usage autologue et ne doit en aucun cas être administré à d'autres patients. Breyanzi ne doit pas être administré si les informations figurant sur les étiquettes du produit et sur le certificat de libération pour perfusion (RfIC) ne correspondent pas à l'identité du patient.

Raisons de retarder le traitement

En raison des risques associés au traitement par Breyanzi, la perfusion doit être reportée si un patient se trouve dans l'une des situations suivantes :

• Événements indésirables graves non résolus (en particulier événements pulmonaires, événements cardiaques ou hypotension artérielle) y compris ceux liés aux précédentes chimiothérapies.
• Infections actives non contrôlées ou troubles inflammatoires.
• Maladie active du greffon contre l'hôte (GVHD).

En cas de report de la perfusion de Breyanzi, voir la rubrique Posologie et mode d'administration.

Don de sang, d'organes, de tissus et de cellules

Les patients traités par Breyanzi ne doivent pas donner de sang, d'organes, de tissus ni de cellules à des fins de greffe.

Lymphome du système nerveux central (SNC)

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Breyanzi chez les patients présentant un lymphome primitif du SNC. L'expérience clinique de l'utilisation de Breyanzi pour les lymphomes secondaires du SNC est limitée (voir rubrique Pharmacodynamie).

Administration antérieure d'une thérapie anti-CD19

L'expérience clinique de Breyanzi chez les patients ayant été exposés antérieurement à une thérapie anti-CD19 est limitée (voir rubrique Pharmacodynamie). Les données cliniques disponibles chez les patients ayant un statut CD19 négatif traités par Breyanzi sont limitées. Chez les patients ayant un statut CD19 négatif déterminé par immunohistochimie, l'expression du CD19 est néanmoins possible. Les bénéfices et risques potentiels associés au traitement par Breyanzi chez les patients ayant un statut CD19 négatif doivent être évalués.

Syndrome de relargage des cytokines

Des cas de SRC, y compris des réactions fatales ou engageant le pronostic vital, peuvent survenir après la perfusion de Breyanzi. Chez les patients ayant reçu préalablement une ligne de traitement pour un lymphome à grandes cellules B (LGCB), le délai médian d'apparition du SRC était de 4 jours (intervalle : 1 à 63 jours, la limite supérieure étant due à l'apparition d'un SRC sans fièvre rapporté chez un patient). Chez les patients ayant reçu préalablement au moins deux lignes de traitement pour un LGCB, le délai médian d'apparition du SRC était de 4 jours (intervalle : 1 à 14 jours). Moins de la moitié des patients traités par Breyanzi ont présenté, à des degrés divers, un SRC (voir rubrique Effets indésirables).

Dans les études cliniques, une charge tumorale élevée présente avant la perfusion de Breyanzi a été associée à une incidence plus élevée de SRC.

Le tocilizumab et/ou un corticoïde ont été utilisés pour prendre en charge le SRC après la perfusion de Breyanzi (voir rubrique Effets indésirables).

Surveillance et prise en charge du SRC

Le SRC doit être identifié à partir des manifestations cliniques. Les patients doivent être évalués et traités pour les autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension artérielle.

Avant la perfusion de Breyanzi, au moins une dose de tocilizumab par patient doit être disponible sur place. Le centre de traitement doit avoir accès à une dose supplémentaire de tocilizumab dans les 8 heures suivant l'administration de chaque dose précédente. Dans le cas exceptionnel où le tocilizumab ne serait pas disponible en raison d'une pénurie figurant dans la liste des pénuries de l'Agence européenne des médicaments, le centre de traitement doit avoir accès à des alternatives appropriées pour prendre en charge un SRC en remplacement du tocilizumab. Les signes et symptômes de SRC doivent être surveillés chez les patients à 2 ou 3 reprises pendant la première semaine suivant la perfusion de Breyanzi dans l'établissement de santé qualifié. Après la première semaine, la fréquence de surveillance du patient sera laissée à la discrétion du médecin, et sera maintenue pendant au moins 4 semaines après la perfusion. Il doit être conseillé aux patients de consulter un médecin immédiatement en cas d'apparition, à n'importe quel moment, de signes ou symptômes du SRC afin d'être pris en charge sans délai.

Aux premiers signes de SRC, un traitement par soins de support, par tocilizumab ou tocilizumab associé aux corticoïdes doit être instauré, comme indiqué dans le tableau 1. Breyanzi poursuit son expansion après l'administration de tocilizumab et de corticoïdes (voir rubrique Pharmacocinétique).

La fonction cardiaque et la fonction des autres organes des patients qui présentent un SRC doivent être étroitement surveillées jusqu'à la résolution des symptômes. En cas de SRC sévère ou engageant le pronostic vital, l'admission en unité de soins intensifs pour surveillance et administration de soins de support doit être envisagée.

Des investigations pour rechercher une lymphohistiocytose hémophagocytaire/un syndrome d'activation macrophagique (LHH/SAM) doivent être envisagées chez les patients présentant un SRC sévère ou ne répondant pas aux traitements. Le traitement de la LHH/du SAM doit être administré conformément aux recommandations de l'établissement.

Si une toxicité neurologique concomitante est suspectée pendant un SRC, administrer :

• les corticoïdes correspondant à l'intervention la plus agressive en fonction des grades concernés du SRC et de la toxicité neurologique dans les tableaux 1 et 2 ;
• du tocilizumab selon le grade du SRC dans le tableau 1 ;
• des anticonvulsivants selon le grade de toxicité neurologique dans le tableau 2.

Tableau 1. Détermination du grade de SRC et recommandations de prise en charge

Grade du SRCa	Tocilizumab	Corticoïdesb
Grade 1 Fièvre	En cas d'apparition 72 heures ou plus après la perfusion, traiter de façon symptomatique. En cas d'apparition moins de 72 heures après la perfusion, envisager l'administration du tocilizumab à la dose de 8 mg/kg IV sur 1 heure (ne pas dépasser 800 mg).	En cas d'apparition 72 heures ou plus après la perfusion, traiter de façon symptomatique. En cas d'apparition moins de 72 heures après la perfusion, envisager l'administration de 10 mg IV de dexaméthasone toutes les 24 heures.
Grade 2 Symptômes nécessitant une intervention modérée et répondant à cette intervention. Fièvre, besoins en oxygène inférieurs à 40 % de la fraction inspirée en oxygène (FiO2), ou hypotension artérielle répondant à un remplissage vasculaire ou à un vasopresseur à faible dose, ou toxicité d'organe de grade 2.	Administrer du tocilizumab à la dose de 8 mg/kg IV sur 1 heure (sans dépasser 800 mg).	En cas d'apparition 72 heures ou plus après la perfusion, envisager l'administration de 10 mg IV de dexaméthasone toutes les 12 à 24 heures. En cas d'apparition moins de 72 heures après la perfusion, administrer 10 mg IV de dexaméthasone toutes les 12 à 24 heures.
	En l'absence d'amélioration dans les 24 heures ou en cas de progression rapide, répéter l'administration de tocilizumab et augmenter la dose et la fréquence de la dexaméthasone (10 à 20 mg IV toutes les 6 à 12 heures). En l'absence d'amélioration ou en cas de persistance de la progression rapide, augmenter la dexaméthasone, passer à la méthylprednisolone à haute dose soit 2 mg/kg si nécessaire. Après 2 doses de tocilizumab, envisager des immunosuppresseurs alternatifs. Ne pas dépasser 3 doses de tocilizumab en 24 heures ou 4 doses au total.
Grade 3 Symptômes nécessitant une intervention agressive et répondant à cette intervention. Fièvre, besoins en oxygène supérieurs ou égaux à 40 % FiO2 ou hypotension nécessitant un vasopresseur à forte dose ou plusieurs vasopresseurs, ou toxicité d'organe de grade 3, ou élévation des transaminases de grade 4.	Identique au grade 2.	Administrer 10 mg de dexaméthasone IV toutes les 12 heures.
	En l'absence d'amélioration dans les 24 heures ou en cas de progression rapide du SRC, augmenter le tocilizumab et les corticoïdes conformément au grade 2.
Grade 4 Symptômes engageant le pronostic vital. Besoin d'une assistance respiratoire ou d'une hémodialyse veino-veineuse continue (CVVHD) ou toxicité d'organe de grade 4 (à l'exception de l'élévation des transaminases).	Identique au grade 2.	Administrer 20 mg de dexaméthasone IV toutes les 6 heures.
	En l'absence d'amélioration dans les 24 heures ou en cas de progression rapide du SRC, augmenter le tocilizumab et les corticoïdes conformément au grade 2.

^a Lee et al. 2014.

^b Si les corticoïdes sont instaurés, continuer pendant au moins 3 doses ou jusqu'à disparition complète des symptômes avant d'envisager de réduire progressivement la dose.

Effets indésirables neurologiques

Des toxicités neurologiques, pouvant être sévères ou engager le pronostic vital, sont survenues après le traitement par Breyanzi, y compris de façon concomitante à un SRC, après résolution d'un SRC ou en l'absence de SRC. Le délai médian d'apparition du premier événement était de 8 jours (intervalle : 1 à 63 jours) chez les patients ayant reçu préalablement une ligne de traitement pour un LGCB et de 9 jours (intervalle : 1 à 66 jours) chez les patients ayant reçu préalablement au moins deux lignes de traitement. Les symptômes neurologiques les plus fréquents étaient l'encéphalopathie, les tremblements, l'aphasie, le délire, les vertiges et les céphalées (voir rubrique Effets indésirables).

Surveillance et prise en charge des toxicités neurologiques

Les signes et symptômes de toxicités neurologiques doivent être surveillés chez les patients à 2 ou 3 reprises pendant la première semaine suivant la perfusion dans l'établissement de santé qualifié. Après la première semaine, la fréquence de surveillance du patient sera définie à la discrétion du médecin, et sera maintenue pendant au moins 4 semaines après la perfusion. Il doit être conseillé aux patients de consulter un médecin immédiatement en cas d'apparition, à n'importe quel moment, de signes et symptômes de toxicités neurologiques afin d'être pris en charge sans délai.

Si une toxicité neurologique est suspectée, elle doit être prise en charge conformément aux recommandations du tableau 2. Les autres causes de symptômes neurologiques, incluant les événements vasculaires, doivent être écartées. Des soins de support dispensés en unité de soins intensifs doivent être administrés en cas de toxicités neurologiques sévères ou engageant le pronostic vital.

Si un SRC concomitant est suspecté pendant la toxicité neurologique, administrer :

• les corticoïdes correspondant à l'intervention la plus agressive en fonction des grades concernés du SRC et de la toxicité neurologique dans les tableaux 1 et 2 ;
• du tocilizumab selon le grade du SRC dans le tableau 1 ;
• des anticonvulsivants selon le grade de toxicité neurologique dans le tableau 2.

Tableau 2. Détermination du grade de toxicité neurologique et recommandations de prise en charge

Grade de toxicité neurologiquea	Corticoïdes et anticonvulsivants
Grade 1	Commencer les anticonvulsivants non sédatifs (par exemple, le lévétiracétam) en prévention des convulsions.
	Si 72 heures ou plus après la perfusion, surveiller.
	Si moins de 72 heures après la perfusion, administrer 10 mg de dexaméthasone en IV toutes les 12 à 24 heures pendant 2 à 3 jours.
Grade 2	Commencer les anticonvulsivants non sédatifs (par exemple, le lévétiracétam) en prévention des convulsions.
	Administrer la dexaméthasone 10 mg IV toutes les 12 heures pendant 2 à 3 jours ou plus en cas de symptômes persistants. Envisager une réduction progressive en cas d'exposition cumulée aux corticoïdes supérieure à 3 jours.
	En l'absence d'amélioration après 24 heures ou en cas d'aggravation de la toxicité neurologique, augmenter la dose et/ou la fréquence de la dexaméthasone jusqu'à un maximum de 20 mg IV toutes les 6 heures.
	En l'absence d'amélioration après 24 heures supplémentaires, en cas de progression rapide des symptômes ou de complications engageant le pronostic vital, administrer de la méthylprednisolone (dose de charge de 2 mg/kg, suivie de 2 mg/kg répartis en 4 administrations par jour ; diminuer progressivement sur 7 jours).
Grade 3	Commencer les anticonvulsivants non sédatifs (par exemple, le lévétiracétam) en prévention des convulsions.
	Administrer de la dexaméthasone 10 à 20 mg IV toutes les 8 à 12 heures. Les corticoïdes ne sont pas recommandés pour des céphalées isolées de grade 3.
	En l'absence d'amélioration après 24 heures ou en cas d'aggravation de la toxicité neurologique, passer à la méthylprednisolone (dose et fréquence identiques au grade 2).
	Si un œdème cérébral est suspecté, envisager une hyperventilation et un traitement hyperosmolaire. Administrer de la méthylprednisolone à haute dose (1 à 2 g, à renouveler toutes les 24 heures si nécessaire ; diminuer progressivement selon la situation clinique) et du cyclophosphamide à la dose de 1,5 g/m2.
Grade 4	Commencer les anticonvulsivants non sédatifs (par exemple, le lévétiracétam) en prévention des convulsions.
	Administrer de la dexaméthasone 20 mg IV toutes les 6 heures.
	En l'absence d'amélioration après 24 heures ou en cas d'aggravation de la toxicité neurologique, passer à la méthylprednisolone (dose et fréquence identiques au grade 2).
	Si un œdème cérébral est suspecté, envisager une hyperventilation et un traitement hyperosmolaire. Administrer de la méthylprednisolone à haute dose (1 à 2 g, à renouveler toutes les 24 heures si nécessaire ; diminuer progressivement selon la situation clinique) et du cyclophosphamide à la dose de 1,5 g/m2.

^a Critères NCI CTCAE v.4.03 de la classification des toxicités neurologiques.

Infections et neutropénie fébrile

Breyanzi ne doit pas être administré aux patients présentant une infection active cliniquement significative ou un trouble inflammatoire. Des infections sévères, y compris des infections ayant engagé le pronostic vital ou ayant été fatales, ont été observées chez des patients après la perfusion de ce médicament (voir rubrique Effets indésirables). Les signes et symptômes d'infection doivent être recherchés chez les patients avant et après l'administration et doivent être traités de manière appropriée. Des traitements antimicrobiens à visée prophylactique doivent être administrés conformément aux lignes directrices de l'établissement.

Une neutropénie fébrile a été observée chez des patients après le traitement par Breyanzi (voir rubrique Effets indésirables) et peut survenir de manière concomitante avec un SRC. En cas de neutropénie fébrile, l'infection doit être évaluée et traitée par des antibiotiques à large spectre, des solutés de remplissage et d'autres soins de support selon les indications médicales.

Les patients traités par Breyanzi peuvent présenter un risque accru d'infections COVID-19 sévères ou d'issue fatale. Les patients doivent être informés de l'importance des mesures de prévention.

Réactivation virale

Une réactivation virale (par exemple VHB, herpèsvirus humain de type 6 [HHV-6]) peut se produire chez les patients immunodéprimés.

Les manifestations de la réactivation virale peuvent compliquer et retarder le diagnostic et le traitement approprié des événements indésirables liés aux lymphocytes CAR-T. Des examens diagnostiques appropriés doivent être réalisés afin d'aider à distinguer ces manifestations des événements indésirables liés aux lymphocytes CAR-T.

Une réactivation du VHB, entraînant dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, peut se produire chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les lymphocytes B. Chez les patients ayant des antécédents d'infection par le VHB, un traitement prophylactique antiviral suppressif est recommandé pour prévenir la réactivation du VHB pendant et après le traitement par Breyanzi (voir rubrique Pharmacodynamie).

Tests sérologiques

Un dépistage du VHB, du VHC et du VIH doit être réalisé avant le prélèvement des cellules destinées à la production (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Cytopénies prolongées

Les patients peuvent présenter des cytopénies pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et le traitement par Breyanzi (voir rubrique Effets indésirables). Une numération sanguine doit être contrôlée avant et après l'administration de Breyanzi. Les cytopénies prolongées doivent être traitées conformément aux recommandations cliniques.

Hypogammaglobulinémie

Une aplasie des lymphocytes B entraînant une hypogammaglobulinémie peut survenir chez les patients recevant un traitement par Breyanzi. L'hypogammaglobulinémie est très fréquemment observée chez les patients traités par Breyanzi (voir rubrique Effets indésirables). Les taux d'immunoglobulines doivent faire l'objet d'une surveillance après le traitement et toute diminution doit être prise en charge conformément aux recommandations cliniques, qui incluent des précautions pour prévenir les infections, une prophylaxie antibiotique et/ou un traitement substitutif par immunoglobulines.

Tumeurs malignes secondaires

Les patients traités par Breyanzi peuvent développer des tumeurs malignes secondaires. Les tumeurs malignes secondaires doivent être recherchées chez les patients tout au long de leur vie. En cas de survenue d'une tumeur maligne secondaire issue des lymphocytes T, il convient de contacter le laboratoire pharmaceutique afin d'obtenir des instructions sur le prélèvement des échantillons tumoraux pour analyse.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

Un SLT peut survenir chez les patients traités par des thérapies CAR-T. Pour limiter le risque de SLT, de l'allopurinol ou un autre traitement prophylactique doit être administré avant la perfusion de Breyanzi aux patients présentant un taux d'acide urique élevé ou une charge tumorale élevée. Les signes et symptômes de SLT doivent être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques.

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions allergiques peuvent se produire avec la perfusion de Breyanzi. De graves réactions d'hypersensibilité, y compris une anaphylaxie, peuvent être dues au diméthylsulfoxyde (DMSO).

Transmission d'un agent infectieux

Bien que Breyanzi soit soumis à des tests de stérilité et de recherche de mycoplasmes, il existe un risque de transmission d'agents infectieux. Les professionnels de santé qui administrent Breyanzi doivent par conséquent surveiller les patients pour détecter tout signe ou symptôme d'infection après le traitement et les traiter de façon adéquate, si nécessaire.

Interférence avec les tests virologiques

En raison de la présence de courtes séquences génétiques dans le vecteur lentiviral utilisé pour créer Breyanzi, identiques à des séquences génétiques du VIH, certains tests de détection d'acide nucléique du VIH (NAT) pourraient montrer un résultat positif sans lien avec une infection par le VIH.

Antécédents de greffe de cellules souches

L'administration du traitement aux patients ayant reçu une greffe allogénique de cellules souches et qui présentent une GvH aiguë ou chronique active n'est pas recommandée en raison du risque potentiel d'aggravation de la GvH par Breyanzi.

Suivi à long terme

Les patients doivent être inclus dans un registre et feront l'objet d'un suivi à partir de ce registre, ce qui permettra de mieux comprendre la sécurité et l'efficacité à long terme de Breyanzi.

Excipients

Ce médicament contient 12,5 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,6 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Ce médicament contient 0,2 mmol (ou 6,5 mg) de potassium par flacon. À prendre en compte chez les patients insuffisants rénaux ou chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en potassium.

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé avant le début du traitement par Breyanzi.

Se reporter aux informations concernant les modalités de prescription du cyclophosphamide et de la fludarabine pour en savoir plus sur la nécessité d'une contraception efficace chez les patients recevant une chimiothérapie lymphodéplétive.

Les données d'exposition sont insuffisantes pour permettre une recommandation sur la durée de contraception après un traitement par Breyanzi.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du lisocabtagene maraleucel chez la femme enceinte. Il n'a pas été conduit d'études de toxicité sur la reproduction et le développement chez l'animal permettant d'évaluer la survenue d'effets délétères chez le fœtus lorsqu'il est administré pendant la grossesse (voir rubrique Sécurité préclinique).

Le risque de transmission du lisocabtagene maraleucel au fœtus n'est pas connu. En se basant sur le mécanisme d'action, si les cellules transduites traversent le placenta, elles peuvent causer une toxicité fœtale, notamment une lymphopénie à lymphocytes B. Par conséquent, Breyanzi n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les femmes enceintes doivent être informées des risques pour le fœtus. Une grossesse après traitement par Breyanzi doit être discutée avec le médecin traitant.

L'évaluation des taux d'immunoglobulines et de lymphocytes B chez les nouveau-nés dont la mère a été traitée par Breyanzi doit être envisagée.

Allaitement

L'excrétion du lisocabtagene maraleucel dans le lait maternel ou sa transmission à l'enfant allaité n'est pas connue. Les femmes qui allaitent doivent être averties du risque potentiel pour l'enfant allaité.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible sur l'effet du lisocabtagene maraleucel sur la fertilité.

Breyanzi peut avoir une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

En raison des événements neurologiques potentiels, incluant une altération de l'état mental ou des crises convulsives sous Breyanzi, les patients recevant Breyanzi doivent éviter de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines lourdes ou potentiellement dangereuses pendant au moins 8 semaines après la perfusion de Breyanzi.

Aucune donnée clinique n'est disponible concernant le surdosage de Breyanzi.

Aucune étude de génotoxicité ou de cancérogenèse n'a été réalisée avec Breyanzi.

Les études d'expansion in vitro menées chez des donneurs sains et des patients n'ont révélé aucun signe de transformation et/ou d'immortalisation, ni d'intégration préférentielle près des gènes concernés dans les lymphocytes T de Breyanzi.

Compte tenu de la nature du produit, il n'a pas été conduit d'études non cliniques sur la fertilité, la reproduction et le développement.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Flacon non ouvert stocké dans la phase vapeur de l'azote liquide

13 mois.

Après décongélation

Le produit doit être administré immédiatement après décongélation. La durée de conservation après décongélation ne doit pas dépasser 2 heures à température ambiante (15 °C à 25 °C).

Ne pas recongeler.

Breyanzi doit être conservé et transporté congelé dans la phase vapeur de l'azote liquide (≤ - 130 °C) et être maintenu congelé jusqu'à ce que le patient soit prêt à recevoir le traitement afin de garantir que des cellules viables sont disponibles pour l'administration au patient. Le médicament décongelé ne doit pas être recongelé.

Pour les conditions de conservation du médicament après décongélation, voir la rubrique Durée de conservation.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l'administration du médicament

• Breyanzi doit être transporté dans l'établissement de santé dans des récipients fermés, résistants et étanches.
• Ce médicament contient des cellules sanguines humaines. Les professionnels de la santé qui manipulent Breyanzi doivent prendre les précautions appropriées (port de gants, vêtements et lunettes de protection) pour éviter toute transmission potentielle de maladies infectieuses.

Préparation avant l'administration

Avant la décongélation des flacons

• Confirmer l'identité du patient d'après les identifiants apposés sur l'emballage.
• Breyanzi est composé de lymphocytes T viables CAR-positifs formulés en composants cellulaires CD8+ et CD4+ séparés ; un certificat de libération pour perfusion (RfIC) distinct est disponible pour chaque composant cellulaire. Lire le certificat RfIC (placé à l'intérieur du conteneur d'expédition pour de plus amples informations sur le nombre de seringues qu'il vous faudra et le volume de composants cellulaires CD8+ et CD4+ que vous devrez administrer) (les étiquettes des seringues sont fournies avec le certificat RfIC).
• Confirmer l'heure de la perfusion à l'avance et déterminer le début de la décongélation de Breyanzi afin que le produit soit disponible pour perfusion au moment où le patient est prêt.
  
  Remarque : une fois que les flacons de lymphocytes T viables CAR-positifs (composants cellulaires CD8+ et CD4+) sont sortis du lieu de stockage à l'état congelé, la décongélation doit être menée à son terme et les cellules administrées dans les 2 heures.

Décongélation des flacons

• Confirmer l'identité du patient d'après les identifiants apposés sur la boîte extérieure et le certificat de libération pour perfusion (RfIC).
• Sortir les boîtes de composants cellulaires CD8+ et CD4+ de la boîte extérieure.
• Ouvrir chaque boîte et inspecter visuellement le ou les flacon(s). En cas de détérioration, contacter le laboratoire pharmaceutique.
• Sortir avec précaution les flacons des boîtes, les placer sur un tapis de protection et les laisser décongeler à température ambiante. Décongeler tous les flacons en même temps. Veiller à garder séparés les composants cellulaires CD8+ et CD4+.

Préparation de la dose

• En fonction de la concentration des lymphocytes T viables CAR-positifs pour chaque composant, il peut arriver que plusieurs flacons de chaque composant cellulaire CD8+ et CD4+ soient nécessaires pour obtenir la dose complète. Une seringue distincte doit être préparée pour chaque flacon de composant cellulaire CD8+ ou CD4+ reçu.
  
  Remarque : le volume à prélever et perfuser peut être différent pour chaque composant. 
• Chaque flacon de 5 mL contient un volume total extractible de 4,6 mL de lymphocytes T des composants cellulaires CD8+ ou CD4+. Le certificat de libération pour perfusion (RfIC) de chaque composant indique le volume (mL) de cellules à prélever dans chaque seringue. Utiliser la plus petite seringue à embout Luer Lock nécessaire (1 mL à 5 mL) pour prélever le volume spécifié dans chaque flacon. L'utilisation d'une seringue de 5 mL pour les volumes inférieurs à 3 mL n'est pas recommandée.
• Commencer par préparer la ou les seringue(s) de composant cellulaire CD8+. Confirmer que les identifiants du patient sur l'étiquette de la seringue du composant cellulaire CD8+ correspondent aux identifiants présents sur l'étiquette du flacon du composant cellulaire CD8+. Coller les étiquettes de la ou des seringue(s) de composant cellulaire CD8+ sur la ou les seringue(s) avant de prélever le volume requis dans la ou les seringue(s).
• Répéter la même procédure pour le composant cellulaire CD4+.
  
  Remarque : il est important de confirmer que le volume prélevé pour chaque composant cellulaire correspond au volume spécifié dans les certificats de libération pour perfusion (RfIC) respectifs.

Le prélèvement du volume de cellules requis de chaque flacon dans une seringue distincte doit être réalisé en suivant les instructions ci-après :

1.	Maintenir le ou les flacon(s) décongelé(s) à la verticale et retourner doucement le ou les flacon(s) pour mélanger le produit cellulaire. Si des agrégats sont visibles, continuer à retourner le ou les flacon(s) jusqu'à ce que les agrégats aient disparu et que les cellules soient en suspension homogène.
2.	Inspecter le ou les flacon(s) décongelé(s) pour écarter tout risque de fuite ou de dommages. Ne pas utiliser les flacons s'ils sont endommagés ou si les agrégats ne se dispersent pas ; contacter le laboratoire pharmaceutique. Le liquide des flacons doit être légèrement opaque à opaque, incolore à jaune ou brun-jaune.
3.	Retirer la protection en polyaluminium (si elle est présente) du fond du flacon et essuyer le septum avec une lingette alcoolisée. Laisser sécher à l'air libre avant de poursuivre. REMARQUE : l'absence de la protection en polyaluminium n'a pas d'effet sur la stérilité du flacon.
4.	Maintenir le ou les flacon(s) à la verticale, couper le sceau sur la tubulure sur la partie supérieure du flacon juste au-dessus du filtre pour ouvrir le trou d'aération du flacon. REMARQUE : attention à sélectionner la tubulure correcte dotée d'un filtre. Ne couper QUE la tubulure avec filtre.
5.	Se munir d'une aiguille de 20 G, 1 à 1,5 po, avec le biseau de l'aiguille à distance du septum du port d'aspiration. a. Insérer l'aiguille dans le septum en faisant un angle de 45 ° à 60 ° afin de transpercer le septum du port d'aspiration. b. Augmenter l'angle de l'aiguille progressivement à mesure qu'elle pénètre dans le flacon.
6.	SANS aspirer d'air dans la seringue, prélever lentement le volume ciblé (précisé dans le certificat de libération pour perfusion [RfIC]).
7.	Inspecter soigneusement la seringue pour visualiser les résidus éventuels avant de poursuivre. Si des résidus sont présents, contacter le laboratoire pharmaceutique.
8.	S'assurer que le volume de composant cellulaire CD8+/CD4+ correspond au volume indiqué pour le composant correspondant dans le certificat de libération pour perfusion (RfIC). Une fois le volume vérifié, placer le flacon et la seringue en position horizontale et sortir la seringue/aiguille du flacon. Retirer avec précaution l'aiguille de la seringue par l'embase et placer un capuchon sur la seringue.
9.	Maintenir le flacon à l'horizontale et le replacer dans la boîte pour éviter les fuites du flacon.
10.	Éliminer toute portion résiduelle de Breyanzi non utilisée.

Administration

Pour des informations supplémentaires sur l'administration, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

• Rincer l'intégralité de la tubulure avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) avant et après l'administration de chaque composant cellulaire CD8+ ou CD4+.
• Administrer le composant cellulaire CD8+ en premier. Tout le volume du composant cellulaire CD8+ est administré par voie intraveineuse à un débit de perfusion d'environ 0,5 mL/minute par l'intermédiaire du site d'injection en Y (perfuseur piggyback) ou du port le plus proche.
• Si plusieurs seringues sont nécessaires pour obtenir une dose complète du composant cellulaire CD8+, administrer le volume de chaque seringue à la suite sans pause entre le contenu des différentes seringues (sauf s'il existe une raison clinique justifiant de suspendre la dose, par exemple une réaction à la perfusion). Une fois le composant cellulaire CD8+ administré, rincer la tubulure avec la solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).
• Administrer le composant CD4+ immédiatement à la suite de l'administration du composant cellulaire CD8+, en suivant les mêmes étapes et en conservant le même débit de perfusion que ceux décrits pour le composant cellulaire CD8+. Après l'administration du composant CD4+, perfuser une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) en quantité suffisante pour rincer la tubulure et toute la longueur du cathéter intraveineux (IV). La durée de perfusion est variable et sera généralement inférieure à 15 minutes pour chaque composant.

Mesures à prendre en cas d'exposition accidentelle

En cas d'exposition accidentelle, il convient de suivre les recommandations locales sur la manipulation de matériel d'origine humaine. Les surfaces de travail et le matériel susceptibles d'avoir été en contact avec Breyanzi doivent être décontaminés avec un désinfectant approprié.

Précautions à prendre pour l'élimination du médicament

Tout médicament non utilisé et tout matériel ayant été en contact avec Breyanzi (déchets solides et liquides) doivent être manipulés et éliminés comme des déchets potentiellement infectieux, conformément aux procédures locales sur la manipulation de matériel d'origine humaine.

Liste I
Médicament réservé à l’usage hospitalier.
Prescription réservée aux spécialistes en hématologie ou aux médecins compétents en maladies du sang.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.