BLENREP 100 mg pdre p sol diluer p perf

Poudre (lyophilisée blanche à jaune) pour solution à diluer pour perfusion.
Flacon contenant 100 mg de poudre. Boîte de 1.

Un flacon de poudre contient 100 mg de belantamab mafodotin.

Après reconstitution, la solution contient 50 mg de belantamab mafodotin par ml.

Le belantamab mafodotin est un anticorps conjugué qui contient du belantamab, un anticorps monoclonal humanisé afucosylé de type IgG1κ dirigé contre l'antigène de maturation des cellules B (BCMA), produit par la technique de l'ADN recombinant dans une lignée cellulaire de mammifère (ovaire de hamster chinois), conjugué au maléimidocaproyl monométhyl auristatine F (mcMMAF).

BLENREP est indiqué en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints de myélome multiple, ayant reçu au moins 4 traitements antérieurs et dont la maladie est réfractaire à au moins un inhibiteur du protéasome, un agent immunomodulateur et un anticorps monoclonal anti-CD38, et dont la maladie a progressé lors du dernier traitement.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du médicament administré doivent être clairement enregistrés.

Effets indésirables cornéens

Des effets indésirables cornéens ont été rapportés avec BLENREP. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient une kératopathie ou des modifications de l'épithélium cornéen d'aspect microkystique (observées à l'examen oculaire) avec ou sans modification de l'acuité visuelle, une vision floue et des symptômes de sécheresse oculaire.

Les patients ayant des antécédents de sécheresse oculaire étaient plus susceptibles de présenter des modifications de l'épithélium cornéen. Les modifications de l'acuité visuelle peuvent être associées à des difficultés à conduire des véhicules ou à utiliser des machines (voir rubrique Conduite et utilisation de machines).

Des examens ophtalmologiques, incluant une évaluation de l'acuité visuelle et un examen à la lampe à fente, doivent être réalisés avant l'instauration du traitement, avant la réalisation des 3 cycles suivants, et au cours du traitement comme cliniquement indiqué. Les patients doivent être incités à utiliser des larmes artificielles sans conservateur, au moins 4 fois par jour, pendant le traitement (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les patients doivent éviter de porter des lentilles de contact jusqu'à la fin du traitement.

Une adaptation posologique (report de l'administration et/ou diminution de la posologie), voire l'arrêt du traitement peut être nécessaire chez les patients présentant une kératopathie avec ou sans modifications de l'acuité visuelle en fonction de la sévérité des anomalies observées (voir Tableau 1).

Des cas de changements dans le plexus nerveux sous-basal de la cornée (par exemple, fragmentation des fibres nerveuses et perte de fibres nerveuses) entraînant une hypoesthésie de la cornée et des cas d'ulcère cornéen (kératite ulcéreuse et infectieuse) ont été rapportés (voir rubrique Effets indésirables). Les ulcères cornéens doivent faire l'objet d'une prise en charge rapide et adaptée par un ophtalmologue. Le traitement par BLENREP doit être interrompu jusqu'à la guérison de l'ulcère cornéen (voir Tableau 1).

Thrombopénie

Des évènements thrombopéniques (thrombopénie et diminution du taux de plaquettes) ont été fréquemment rapportés dans l'étude 205678. La thrombopénie peut entraîner des saignements graves, y compris des hémorragies gastro-intestinales et intracrâniennes.

Une numération formule sanguine complète doit être réalisée au moment de l'instauration du traitement, puis contrôlée tout au long du traitement comme cliniquement indiqué. Les patients présentant une thrombopénie de grade 3 ou 4, ou les patients recevant un traitement anticoagulant concomitant peuvent nécessiter une surveillance plus fréquente et doivent être pris en charge avec un report de l'administration ou une diminution de la posologie (voir Tableau 2). Un traitement de support (par exemple transfusion de plaquettes) doit être dispensé conformément à la pratique médicale courante.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées avec BLENREP. La plupart d'entre elles étaient de grade 1-2, et ont été résolues dans la même journée (voir rubrique Effets indésirables). Si une réaction liée à la perfusion de grade 2 ou supérieur se produit pendant l'administration, diminuer le débit de perfusion ou interrompre la perfusion en fonction de la sévérité des symptômes. Instaurer un traitement médical approprié et reprendre la perfusion à un débit plus lent, si l'état du patient est stable. Si une réaction liée à la perfusion de grade 2 ou supérieur se produit, administrer une prémédication pour les perfusions suivantes (voir Tableau 2).

Pneumopathie inflammatoire

Des cas de pneumopathie inflammatoire provenant de déclarations spontanées et des programmes compassionnels nominatifs, y compris des cas mortels, ont été observés avec BLENREP.

Une évaluation des patients présentant des symptômes pulmonaires inexpliqués nouveaux ou s'aggravant (par exemple, toux, dyspnée) doit être effectuée afin d'exclure une éventuelle pneumopathie inflammatoire. En cas de suspicion de pneumopathie inflammatoire de grade 3 ou plus, l'administration de BLENREP doit être suspendue. Si une pneumopathie inflammatoire de grade 3 ou plus est confirmée, un traitement approprié doit être mis en place. BLENREP ne doit être repris qu'après une évaluation des bénéfices et des risques.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 100 mg, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Femmes en âge de procréer/contraception masculine et féminine

Patients de sexe féminin

Il faut vérifier l'absence de grossesse des femmes en âge de procréer avant d'initier un traitement par BLENREP.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par BLENREP et pendant 4 mois après l'administration de la dernière dose.

Patients de sexe masculin

Les hommes dont les partenaires féminines sont en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par BLENREP et pendant 6 mois après l'administration de la dernière dose.

Grossesse

Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de BLENREP chez la femme enceinte.

D'après le mécanisme d'action du composant cytotoxique, le monométhyl auristatine F (MMAF), le belantamab mafodotin peut causer des dommages embryofœtaux lorsqu'il est administré à une femme enceinte (voir rubrique Sécurité préclinique). L'immunoglobuline humaine G (IgG) est connue pour traverser le placenta. Par conséquent, belantamab mafodotin peut être transmis de la mère au fœtus en développement (voir rubrique Sécurité préclinique).

BLENREP ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice pour la mère l'emporte sur les risques potentiels pour le fœtus. Toute femme enceinte devant être traitée doit être clairement informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Le passage de belantamab mafodotin dans le lait maternel n'est pas connu. L'immunoglobuline G (IgG) est présente en faible quantité dans le lait maternel. Etant donné que le belantamab mafodotin est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG, et compte-tenu de son mécanisme d'action, il pourrait entraîner des évènements indésirables graves chez l'enfant allaité. Les mères doivent être incitées à arrêter l'allaitement avant le début du traitement par BLENREP et jusqu'à 3 mois après l'administration de la dernière dose.

Fertilité

Compte tenu des observations chez l'animal et du mécanisme d'action, le belantamab mafodotin peut altérer la fertilité des femmes et des hommes en âge de procréer (voir rubrique Sécurité préclinique).

Par conséquent, la possibilité de congeler des ovocytes avant le traitement doit être conseillée aux femmes en âge de procréer souhaitant avoir un enfant dans le futur. Pour les patients de sexe masculin traités par ce médicament il est conseillé de congeler et stocker des échantillons de sperme avant le traitement.

BLENREP a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables). BLENREP pouvant affecter la vision, il est conseillé aux patients d'être prudents lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les études cliniques.

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage par BLENREP. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme d'effets indésirables et un traitement de support approprié doit être instauré immédiatement.

Toxicologie et/ou pharmacologie chez l'animal

Dans des études non-cliniques, les principales réactions indésirables (directement associées au belantamab mafodotin) observées chez le rat et le singe, à des expositions ≥ 1,2 fois la dose recommandée de 2,5 mg/kg en clinique, étaient une augmentation du taux d'enzymes hépatiques parfois associée à une nécrose hépatocellulaire à des doses respectivement ≥ 10 et ≥ 3 mg/kg, et une augmentation des macrophages alvéolaires associées à la présence de matériel éosinophilique dans les poumons à des doses ≥ 3 mg/kg chez le rat uniquement. La plupart des effets observés chez l'animal étaient en lien avec le conjugué cytotoxique, les modifications histopathologiques observées au niveau des testicules et du poumon n'étaient pas réversibles chez le rat.

Des nécroses unicellulaires de l'épithélium cornéen et/ou une augmentation des mitoses des cellules épithéliales cornéennes ont été observées chez le rat et le lapin. Une inflammation du stroma cornéen corrélée à un trouble (haze) superficiel et à une vascularisation a été observée chez les lapins. Le belantamab mafodotin a été internalisé dans les cellules de l'organisme par un mécanisme indépendant de l'expression du récepteur BCMA sur la membrane cellulaire.

Carcinogénicité/mutagénicité

Le belantamab mafodotin s'est montré génotoxique dans un test de screening in vitro sur les lymphocytes humains, ce qui est cohérent avec l'effet pharmacologique induit par le cys-mcMMAF qui consiste à perturber les microtubules produisant une aneuploïdie.

Aucune étude de carcinogénicité ou de génotoxicité définitive n'a été conduite sur le belantamab mafodotin.

Toxicologie de la reproduction

Aucune étude n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer les effets potentiels de belantamab mafodotin sur la reproduction ou le développement. Le mécanisme d'action du belantamab mafodotin consiste à tuer les cellules en division rapide et aurait par conséquent un effet délétère sur un embryon en développement dont les cellules se divisent rapidement. Il existe également un risque potentiel de modifications héréditaires liées à l'aneuploïdie des cellules germinales féminines.

Des effets sur les organes reproducteurs mâles et femelles ont été observés chez les animaux à des doses ≥ 10 mg/kg, ce qui correspond à environ 4 fois l'exposition de la dose clinique. Des follicules lutéinisés non ovulatoires ont été observés dans les ovaires de rates après 3 doses hebdomadaires. Des réactions indésirables sur les organes reproducteurs mâles, qui ont présenté une progression après l'administration de doses répétées chez le rat, comprenaient une dégénérescence/atrophie marquée des tubes séminifères qui ne s'est généralement pas résorbée après l'arrêt du traitement.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Flacon non ouvert

4 ans.

Solution reconstituée

La solution reconstituée peut être conservée jusqu'à 4 heures à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) ou conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) jusqu'à 4 heures. Ne pas congeler.

Solution diluée

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, la solution diluée peut être conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) jusqu'à 24 heures avant l'administration. Ne pas congeler. Si la solution diluée est conservée au réfrigérateur, la laisser s'équilibrer à la température ambiante avant de l'administrer.

La solution diluée pour perfusion peut être conservée à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) pendant 6 heures maximum (comprenant la durée de perfusion).

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Préparation de la solution pour perfusion

BLENREP est un médicament anticancéreux cytotoxique. Il doit être manipulé avec précaution. La reconstitution et la dilution de la solution doivent être effectuées en condition aseptique.

La posologie recommandée de BLENREP est de 2,5 mg/kg administrés par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines.

Calculer la dose (mg), le volume total (ml) de solution nécessaire et le nombre de flacons nécessaires en fonction du poids corporel réel du patient (kg).

Reconstitution

1. Sortir le ou les flacons de BLENREP du réfrigérateur et les laisser reposer pendant environ 10 minutes jusqu'à ce qu'ils soient à température ambiante.
2. Reconstituer chaque flacon avec 2 ml d'eau pour préparations injectables afin d'obtenir une concentration de 50 mg/ml. Agiter doucement le flacon pour faciliter la dissolution. Ne pas secouer.
3. Inspecter visuellement la solution reconstituée afin de détecter la présence de particules et toute coloration anormale. La solution reconstituée doit se présenter sous la forme d'un liquide transparent à opalescent, incolore à jaune ou brun. Jeter le flacon de solution reconstituée en cas de présence de corps étrangers, autres que des particules protéiques translucides à blanches.

Instructions de dilution pour administration intraveineuse

1. Prélevez de chaque flacon le volume nécessaire pour la dose calculée.
2. Ajouter la quantité nécessaire de BLENREP dans la poche pour perfusion contenant 250 ml de solution de chlorure de sodium injectable à 0,9 % (9 mg/ml). Mélanger délicatement la solution diluée par retournement. La concentration finale de la solution diluée doit se situer entre 0,2 mg/ml et 2 mg/ml. NE PAS SECOUER
3. Jeter toute la solution reconstituée inutilisée de BLENREP restant dans le flacon.

Si la solution diluée pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, elle peut être conservée au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) jusqu'à 24 heures avant l'administration. Si la solution diluée est conservée au réfrigérateur, la laisser s'équilibrer à la température ambiante avant de l'administrer. La solution diluée peut être conservée à température ambiante (entre 20 °C et 25 °C) pendant un maximum de 6 heures avant l'administration (comprenant la durée de perfusion).

Instructions pour l'administration

1. Administrer la solution diluée par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes minimum à l'aide d'un set de perfusion en polychlorure de vinyle ou en polyoléfine.
2. Il n'est pas nécessaire de filtrer la solution diluée. Cependant, si la solution diluée est filtrée, l'utilisation d'un filtre à base de polyéthersulfone (PES) est recommandée.

Elimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.