BEKEMV 300 mg sol diluer p perf

Solution à diluer pour perfusion (limpide à opalescente, incolore à légèrement jaune, de pH 5.2).
Flacon (verre de type I) muni d'un bouchon en élastomère et d'un capuchon, de type flip-off, avec opercule en aluminium. Boîte de 1.

L'eculizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG_2/4k) produit dans une lignée cellulaire CHO par la technique de l'ADN recombinant.

Un flacon de 30 mL contient 300 mg d'eculizumab (10 mg/mL).

Excipients à effet notoire :

Chaque mL de solution contient 50 mg de sorbitol. Chaque flacon contient 1 500 mg de sorbitol.

BEKEMV est indiqué chez les adultes et les enfants pour le traitement de :

• Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN).

Les preuves du bénéfice clinique ont été démontrées chez les patients qui présentent une hémolyse avec un ou des symptôme(s) clinique(s) indiquant une forte activité de la maladie, indépendamment des antécédents transfusionnels (voir rubrique Pharmacodynamie).

• Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHU atypique) (voir rubrique Pharmacodynamie).

BEKEMV ne devrait pas affecter la composante aplasique de l'anémie des patients atteints d'HPN.

Infection à méningocoque

Du fait de son mécanisme d'action, l'utilisation de BEKEMV augmente la prédisposition du patient à une infection à méningocoque (Neisseria meningitidis). Une infection à méningocoque de tout sérogroupe peut survenir. Pour réduire le risque d'infection, tous les patients doivent être vaccinés au moins 2 semaines avant l'administration de BEKEMV à moins que le risque de retarder le traitement par BEKEMV soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients pour lesquels le traitement par BEKEMV a été initié dans un délai inférieur à 2 semaines après l'administration d'un vaccin antiméningococcique tétravalent doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée pendant 2 semaines après la vaccination. Les vaccins contre les sérogroupes A, C, Y et W 135 sont recommandés dans la prévention contre les sérogroupes méningococciques communément pathogènes. Le vaccin contre le sérogroupe B, lorsque disponible, est également recommandé. Les patients doivent recevoir une vaccination conformément aux recommandations vaccinales en vigueur.

La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients souffrant de maladies médiées par le complément, dont l'HPN et le SHU atypique, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu'une hémolyse (HPN) ou une MAT (SHU atypique). Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.

La vaccination peut ne pas suffire à éviter une infection à méningocoque. Les recommandations officielles relatives à l'utilisation appropriée d'antibactériens doivent être prises en compte. Des cas d'infections à méningocoque, graves ou d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par eculizumab. La septicémie est une manifestation fréquente des infections à méningocoque chez les patients traités par eculizumab (voir rubrique Effets indésirables). Tous les patients doivent être surveillés afin de dépister tout signe précoce d'infection à méningocoque, examinés immédiatement en cas de suspicion d'infection et traités par une antibiothérapie appropriée si nécessaire. Les patients doivent être informés des signes et symptômes, ainsi que de la conduite à tenir pour obtenir une prise en charge médicale immédiate. Les médecins doivent informer les patients des bénéfices et des risques liés au traitement par BEKEMV et leur remettre le guide d'information patient et la carte de surveillance patient (voir détails dans la notice).

Autres infections systémiques

Du fait de son mécanisme d'action, le traitement par BEKEMV doit être administré avec précaution chez les patients présentant des infections systémiques actives. La sensibilité des patients aux infections, en particulier par Neisseria et des bactéries encapsulées, peut être augmentée. Des infections graves à Neisseria sp. (autres que Neisseria meningitidis), y compris des infections à gonocoque disséminées, ont été rapportées.

Les patients doivent être informés des mentions figurant sur la notice qui leur est destinée pour améliorer leur connaissance des infections potentiellement graves, ainsi que de leurs signes et symptômes. Les médecins doivent informer les patients à propos de la prévention des infections à gonocoque.

Réactions à la perfusion

L'administration de BEKEMV peut entraîner des réactions lors de la perfusion ou une immunogénicité susceptible de provoquer des réactions allergiques ou d'hypersensibilité (y compris une anaphylaxie). Dans les études cliniques, 1 patient (0,9 %) atteint de Myasthénie acquise généralisée (MAg) a présenté une réaction à la perfusion ayant nécessité l'arrêt du traitement par eculizumab. Aucun patient atteint d'HPN ou de SHU atypique n'a présenté de réaction à la perfusion ayant nécessité l'arrêt du traitement par eculizumab. L'administration de BEKEMV doit être interrompue chez tous les patients présentant des réactions sévères à la perfusion ; ceux-ci doivent alors recevoir un traitement médical approprié.

Immunogénicité

Des anticorps anti-eculizumab peuvent se développer pendant le traitement par eculizumab. Aucune corrélation apparente entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou les effets indésirables n'a été observée.

Vaccination

Avant de débuter un traitement par BEKEMV, il est recommandé que les patients atteints d'HPN et de SHU atypique soient vaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur. De plus, tous les patients doivent être vaccinés contre les infections à méningocoque au moins 2 semaines avant d'administrer le traitement par BEKEMV à moins que le risque dû au fait de retarder le traitement par BEKEMV soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque. Les patients pour lesquels le traitement par BEKEMV a été initié dans un délai inférieur à 2 semaines après l'administration d'un vaccin antiméningococcique tétravalent doivent recevoir une antibioprophylaxie appropriée, jusqu'à 2 semaines après la vaccination.

Les vaccins contre les sérogroupes A, C, Y et W 135 sont recommandés dans la prévention contre les sérogroupes méningococciques les plus souvent pathogènes. Le vaccin contre le sérogroupe B, lorsque disponible, est également recommandé (voir infection à méningocoque).

Les patients âgés de moins de 18 ans doivent être vaccinés contre les infections à Haemophilus influenzae et à pneumocoque, et conformément aux recommandations vaccinales nationales valables pour chaque tranche d'âge.

La vaccination peut suractiver le complément. Par conséquent, les patients souffrant de maladies médiées par le complément, dont l'HPN et le SHU atypique, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur pathologie sous-jacente, tels qu'une hémolyse (HPN) et une MAT (SHU atypique). Les patients doivent donc être étroitement suivis, après avoir reçu la vaccination recommandée, pour surveiller les symptômes de leur maladie.

Traitement anticoagulant

Le traitement par BEKEMV ne devrait pas modifier le traitement par anticoagulant.

Surveillance biologique dans l'HPN

Les patients atteints d'HPN doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'hémolyse intravasculaire, y compris un suivi des taux sériques de lactate déshydrogénase (LDH). Les patients atteints d'HPN sous BEKEMV doivent être surveillés de la même manière afin de dépister toute hémolyse intravasculaire par le dosage des taux de LDH ; un ajustement de la dose peut alors s'avérer nécessaire dans les limites du schéma posologique recommandé de 14 jours ± 2 jours lors de la phase d'entretien (jusqu'à 12 jours).

Surveillance biologique dans le SHU atypique

La surveillance de la MAT des patients atteints de SHU atypique traités par BEKEMV doit être réalisée par la numération plaquettaire, le dosage des taux sériques de LDH et de créatinine ; un ajustement de la dose peut alors s'avérer nécessaire dans les limites du schéma posologique recommandé de 14 jours ± 2 jours lors de la phase d'entretien (jusqu'à 12 jours).

Interruption du traitement chez les patients atteints d'HPN

Si les patients atteints d'HPN interrompent le traitement par BEKEMV, ils doivent être étroitement suivis afin de dépister tout signe ou symptôme d'hémolyse intravasculaire grave. Une hémolyse grave est mise en évidence par des taux sériques de LDH supérieurs au taux de LDH avant traitement, associés à l'un des signes suivants : baisse absolue de la taille du clone HPN supérieure à 25 % en une semaine ou moins (en l'absence de dilution due à la transfusion), taux d'hémoglobine < 5 g/dL ou baisse du taux d'hémoglobine > 4 g/dL en une semaine ou moins ; angor, modification de l'état mental, augmentation de 50 % du taux sérique de créatinine ou thrombose. La surveillance de tout patient interrompant le traitement par BEKEMV doit se poursuivre pendant au moins 8 semaines pour détecter toute hémolyse grave et toute autre réaction.

En cas d'apparition d'une hémolyse grave après l'arrêt du traitement par BEKEMV, les procédures/traitements suivants doivent être envisagés : transfusion sanguine (concentrés érythrocytaires) ou exsanguinotransfusion si le clone HPN érythrocytaire est > 50 % des érythrocytes totaux, en cytométrie en flux, traitements anticoagulants, corticostéroïdes ou reprise du traitement par BEKEMV. Dans les études cliniques portant sur des patients atteints d'HPN, 16 patients ont interrompu le traitement par eculizumab. Aucune hémolyse grave n'a été observée.

Interruption du traitement chez les patients atteints de SHU atypique

Des complications de MAT ont été observées chez certains patients à partir de 4 semaines après l'interruption du traitement par eculizumab et jusqu'à 127 semaines. L'interruption du traitement doit être envisagée uniquement si elle est médicalement justifiée.

Au cours des études cliniques dans le SHU atypique, 61 patients (21 patients pédiatriques) ont interrompu le traitement par eculizumab avec une période de suivi médiane de 24 semaines. Quinze (15) complications sévères de MAT ont été observées chez 12 patients après l'interruption du traitement, et 2 autres complications sévères de MAT ont été observées chez 2 autres patients qui avaient reçu une posologie réduite d'eculizumab non conforme au schéma posologique approuvé (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Les complications sévères de MAT sont survenues chez les patients indépendamment du fait qu'ils présentaient ou non une mutation génétique identifiée, un risque élevé de polymorphisme ou des auto-anticorps. D'autres complications médicales sévères sont survenues chez ces patients incluant : altération importante de la fonction rénale, hospitalisation liée à la maladie et progression au stade terminal de l'insuffisance rénale nécessitant une dialyse. Malgré la reprise du traitement par eculizumab, 1 patient a progressé vers l'insuffisance rénale terminale.

Si les patients atteints de SHU atypique interrompent le traitement par BEKEMV, ils doivent être étroitement surveillés afin de dépister tout signe ou symptôme de complications sévères de MAT. Après l'interruption du traitement par BEKEMV, la surveillance peut s'avérer insuffisante pour prévoir ou prévenir les complications sévères de MAT chez les patients atteints du SHU atypique.

Les complications sévères de MAT après interruption du traitement peuvent être identifiées par (i) deux des mesures suivantes ou la répétition d'une de ces mesures : diminution du nombre de plaquettes d'au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou à la valeur la plus élevée sous BEKEMV ; augmentation de la créatininémie d'au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir sous BEKEMV ; ou augmentation du taux de LDH sérique d'au moins 25 % par rapport à la valeur avant traitement ou au nadir sous BEKEMV ; ou (ii) l'un des signes suivants : modification de l'état mental ou convulsions, angor ou dyspnée, ou thrombose.

En cas d'apparition de complications sévères de MAT après l'interruption du traitement par BEKEMV, il doit être envisagé : une reprise du traitement par BEKEMV, un traitement symptomatique avec EP/PP, ou des mesures thérapeutiques appropriées selon l'organe concerné telles qu'une assistance rénale par dialyse, une assistance respiratoire par ventilation mécanique ou un traitement anticoagulant.

Éléments d'information

Tous les médecins ayant l'intention de prescrire BEKEMV doivent s'assurer qu'ils ont pris connaissance du guide de prescription médecin. Les médecins doivent discuter avec les patients des bénéfices et des risques du traitement par BEKEMV, et leur remettre le guide d'information patient et la carte de surveillance patient. Les patients devront être informés qu'en cas de fièvre, maux de tête accompagnés de fièvre et/ou de raideur de la nuque ou de sensibilité à la lumière, ils doivent solliciter immédiatement des soins médicaux car ces signes peuvent être évocateurs d'une infection à méningocoque.

Excipients à effet notoire

Sorbitol

Chaque mL de ce médicament contient 50 mg de sorbitol (E420). Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas prendre ce médicament. Chez les patients IHF de plus de 2 ans, une aversion spontanée pour les aliments contenant du fructose se développe et peut être associée à l'apparition de symptômes (vomissements, troubles gastro-intestinaux, apathie, retard de taille et de poids). Par conséquent, un historique détaillé des symptômes de l'IHF doit être obtenu pour chaque patient avant l'administration de BEKEMV. En cas d'administration accidentelle chez un patient pour lequel il existe une suspicion d'intolérance au fructose, la perfusion doit être arrêtée immédiatement. Une surveillance en soins intensifs doit être mise en place jusqu'à stabilisation du patient et normalisation de la glycémie (voir section Contre-indications).

Le diagnostic d'IHF n'est pas systématique chez les bébés et les enfants (de moins de 2 ans). Les médicaments (contenant du sorbitol/fructose) administrés par voie intraveineuse peuvent être mortels et sont contre-indiqués dans cette population (voir sections Posologie et mode d'administration et Contre-indications).

Sodium

Les flacons BEKEMV contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement « sans sodium ». Lors de la dilution avec une solution de glucose à 5 %, le médicament est essentiellement « sans sodium ».

Lorsqu'il est dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), ce médicament contient 0,34 g de sodium pour 180 mL à la dose maximale, ce qui équivaut à 17,0 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Lorsqu'il est dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium 4,5 mg/mL (0,45 %), ce médicament contient 0,18 g de sodium pour 180 mL à la dose maximale, ce qui équivaut à 9,0 % de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

L'utilisation d'une contraception adéquate pour prévenir une grossesse pendant le traitement et pendant au moins 5 mois après la dernière administration d'eculizumab doit être envisagée chez les femmes en âge de procréer.

Grossesse

Il n'existe pas d'études bien contrôlées menées chez des femmes enceintes traitées par l'eculizumab. Les données limitées sur l'exposition à l'eculizumab pendant la grossesse (moins de 300 grossesses) indiquent qu'il n'y a pas de risque accru de malformations fœtales ou de toxicité fœtale/néonatale. Cependant, du fait de l'absence d'études bien contrôlées, des incertitudes persistent. Par conséquent, chez la femme enceinte, il est recommandé d'évaluer les bénéfices et risques individuels avant de débuter et pendant le traitement par l'eculizumab. Si ce traitement est considéré comme nécessaire pendant la grossesse, une surveillance étroite de la mère et du fœtus conformément aux recommandations locales est recommandée.

Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été réalisée avec l'eculizumab (voir rubrique Sécurité préclinique).

Comme les IgG humaines traversent la barrière placentaire maternelle, l'eculizumab peut provoquer une inhibition de la voie terminale du complément dans la circulation du fœtus. Par conséquent, BEKEMV ne doit être administré à une femme enceinte que si son utilisation est clairement nécessaire.

Allaitement

Aucun effet sur les nouveau-nés/nourrissons allaités n'est attendu car les données limitées disponibles suggèrent que l'eculizumab n'est pas excrété dans le lait maternel. Cependant, compte tenu des limites des données disponibles, les bénéfices de l'allaitement pour le développement et la santé doivent être évalués au regard du besoin clinique du traitement par l'eculizumab de la mère et des éventuels effets indésirables de l'eculizumab ou de la maladie sous-jacente de la mère sur l'enfant allaité.

Fertilité

Aucune étude spécifique des effets de l'eculizumab sur la fertilité n'a été réalisée.

BEKEMV n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté dans les études cliniques.

La spécificité de l'eculizumab pour la protéine C5 dans le sérum humain a été évaluée au cours de deux études in vitro.

La réactivité croisée tissulaire de l'eculizumab a été évaluée en examinant la liaison sur un panel de 38 tissus humains. L'expression de la protéine C5 dans le panel de tissus humains examiné au cours de cette étude correspond aux rapports publiés sur l'expression de cette protéine, la protéine C5 ayant été identifiée dans le muscle lisse, le muscle strié et l'épithélium tubulaire proximal rénal. Aucune réactivité croisée tissulaire inattendue n'a été observée.

Il n'a pas été réalisé d'études de reproduction chez l'animal avec l'eculizumab en raison de l'absence d'activité pharmacologique chez les espèces non humaines.

Dans une étude de toxicité de 26 semaines réalisée chez la souris à l'aide d'un anticorps analogue dirigé contre la protéine C5 murine, le traitement n'a affecté aucun des paramètres de toxicité examinés. L'activité hémolytique pendant la durée de l'étude était bloquée efficacement chez les souris mâle et femelle.

Aucun effet clairement lié au traitement, ni aucun effet indésirable n'a été observé lors des études de toxicité sur la reproduction chez la souris utilisant un anticorps analogue inhibiteur de la voie terminale du complément, qui était utilisé pour évaluer l'absence d'effets reprotoxiques suite à l'inhibition de la protéine C5. Ces études incluaient une évaluation de la fertilité et du développement embryonnaire précoce, de la toxicité sur le développement et du développement pré- et postnatal.

Lors d'une exposition maternelle à l'anticorps au cours de l'organogenèse, deux cas de dysplasie rétinienne et un cas de hernie ombilicale ont été observés parmi les 230 descendants de mères exposées à la plus forte dose d'anticorps (environ 4 fois la dose maximale recommandée de l'eculizumab chez l'homme, selon une comparaison de poids corporel) ; en revanche l'exposition n'a pas augmenté la perte de fœtus, ni le décès néonatal.

Aucune étude n'a été réalisée chez l'animal pour évaluer le potentiel génotoxique et cancérogène de l'eculizumab.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Elimination/Manipulation.

3 ans

Après dilution, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée dans les conditions suivantes :

• Poches en polyoléfine pour perfusion IV : 14 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, puis jusqu'à 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ou à température ambiante
• Poches en PVC pour perfusion IV : 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C ou à température ambiante

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Si ce n'est pas le cas, les délais et conditions de conservation avant administration relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, à moins que la dilution ait été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière.

Les flacons de BEKEMV dans leur emballage extérieur d'origine peuvent être retirés du réfrigérateur pendant une période unique de 7 jours au maximum. À la fin de cette période, le produit peut être remis au réfrigérateur.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir la rubrique Durée de conservation.

Avant administration, la solution BEKEMV doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de particules étrangères et un changement de coloration.

Instructions

La dilution doit être réalisée conformément aux règles de bonnes pratiques notamment pour le respect de l'asepsie.

Prélever la quantité totale de BEKEMV du/des flacon(s) à l'aide d'une seringue stérile.

Transférer la dose recommandée dans une poche pour perfusion.

Diluer BEKEMV à la concentration finale de 5 mg/mL en ajoutant comme diluant dans la poche pour perfusion : une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %), une solution injectable de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %) ou du glucose à 5 % dilué dans de l'eau.

Le volume final de la solution diluée à 5 mg/mL est de 60 mL pour des doses de 300 mg, 120 mL pour des doses de 600 mg, 180 mL pour des doses de 900 mg et 240 mL pour des doses de 1 200 mg. La solution doit être limpide et incolore.

Agiter doucement la poche pour perfusion contenant la solution diluée afin de s'assurer que le produit et le diluant sont bien mélangés.

Laisser la solution diluée atteindre la température ambiante avant administration en l'exposant à température ambiante.

Jeter tout liquide non utilisé restant dans le flacon.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.