BAVENCIO 20 mg/ml sol diluer p perf

pH : entre 5,0 et 5,6.

Osmolalité : entre 285 et 350 mOsm/kg.

• Bavencio est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients atteints de carcinome à cellules de Merkel (CCM) métastatique de l'adulte.
  
• Bavencio est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien de première ligne des patients adultes atteints de carcinome urothélial (CU) à un stade localement avancé ou métastatique, dont la maladie n'a pas progressé après la chimiothérapie à base de sel de platine.
  
• Bavencio, en association avec axitinib, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints de carcinome à cellules rénales (CCR) à un stade avancé (cf Pharmacodynamie).
  

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Traçabilité :

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Réactions liées à la perfusion :

Des réactions liées à la perfusion, pouvant être sévères, ont été signalées chez des patients traités par avélumab (cf Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés afin de détecter des signes et symptômes de réactions liées à la perfusion, notamment fièvre, frissons, bouffées vasomotrices, hypotension, dyspnée, sifflement respiratoire, dorsalgie, douleur abdominale et urticaire.

En cas de réaction liée à la perfusion de grade 3 ou de grade 4, la perfusion doit être interrompue et le traitement par avélumab doit être définitivement arrêté (cf Posologie et Mode d'administration).

Pour les réactions liées à la perfusion de grade 1, le débit de perfusion doit être réduit de 50 % pour la perfusion en cours. En cas de réaction liée à la perfusion de grade 2, la perfusion doit être provisoirement arrêtée jusqu'au retour à un grade 1 ou jusqu'à disparition de la réaction, et elle sera reprise ensuite à un débit de perfusion réduit de 50 % (cf Posologie et Mode d'administration).

En cas de réapparition d'une réaction liée à la perfusion de grade 1 ou de grade 2, le patient pourra continuer à recevoir avélumab sous étroite surveillance, après ajustement adéquat du débit de perfusion et administration d'une prémédication par paracétamol et antihistaminique (cf Posologie et Mode d'administration).

Chez les patients traités par avélumab en monothérapie, 24,6 % (513/2082) ont présenté des réactions liées à la perfusion. Chez 97,7 % d'entre eux (501/513), la première réaction s'est produite lors des 4 premières perfusions dont 2,7 % (14/513) étaient de grade ≥ 3. Chez les 2,3 % (12/513) de patients restants, les réactions liées à la perfusion se sont produites après les 4 premières perfusions et 91,7 % (11/12) étaient toutes de grade 1 ou de grade 2.

Effets indésirables à médiation immunitaire :

La plupart des effets indésirables à médiation immunitaire survenus avec avélumab ont été réversibles et ont pu être gérés au moyen d'interruptions temporaires ou définitives du traitement par avélumab, de l'administration de corticoïdes et/ou de soins de support.

Lorsqu'un effet indésirable à médiation immunitaire est suspecté, une évaluation adéquate doit être réalisée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure les autres causes. Selon la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par avélumab devra être suspendu et une corticothérapie administrée. Si des corticoïdes sont utilisés pour traiter un effet indésirable, une réduction progressive de leurs doses doit être initiée sur une période d'au moins 1 mois à partir de l'amélioration.

Lorsque les effets indésirables à médiation immunitaire n'ont pas pu être contrôlés par la corticothérapie, l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques pourra être envisagée.

Chez les patients présentant une maladie auto-immune (MAI) préexistante, les données issues des études observationnelles indiquent que le risque d'effets indésirables à médiation immunitaire à la suite d'un traitement par inhibiteur de points de contrôle immunitaires pourrait être accru, en comparaison avec les patients ne présentant pas de MAI préexistante. De plus, les poussées de la MAI sous-jacente étaient fréquentes, mais la majorité étaient d'intensité légère et étaient gérables.

Pneumopathie à médiation immunitaire :

Des cas de pneumopathie à médiation immunitaire ont été observés chez des patients traités par avélumab. Un cas avec une issue fatale a été signalé chez des patients traités par avélumab (cf Effets indésirables).

L'apparition de signes et symptômes de pneumopathie à médiation immunitaire doit être surveillée chez les patients et les causes de pneumopathie autres que la médiation immunitaire doivent être exclues. En cas de suspicion, la pneumopathie doit être confirmée par un examen radiographique.

Une corticothérapie doit être administrée en cas d'événement de grade ≥ 2 (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde).

Le traitement par avélumab doit être suspendu jusqu'à disparition de la réaction en cas de pneumopathie à médiation immunitaire de grade 2 et définitivement arrêté en cas de pneumopathie à médiation immunitaire de grade 3, de grade 4, ou de grade 2 si elle est récurrente (cf Posologie et Mode d'administration).

Hépatite à médiation immunitaire :

Des cas d'hépatite à médiation immunitaire ont été observés chez des patients traités par avélumab. Deux cas avec une issue fatale ont été signalés chez des patients traités par avélumab (cf Effets indésirables).

Les altérations de la fonction hépatique et les symptômes d'hépatite à médiation immunitaire doivent être surveillés chez les patients et les causes d'hépatite autres que la médiation immunitaire doivent être exclues.

Une corticothérapie doit être administrée en cas d'événements de grade ≥ 2 (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde).

Le traitement par avélumab doit être suspendu jusqu'à disparition de la réaction en cas d'hépatite à médiation immunitaire de grade 2 et définitivement arrêté en cas d'hépatite à médiation immunitaire de grade 3 ou de grade 4 (cf Posologie et Mode d'administration).

Colite à médiation immunitaire :

Des cas de colite à médiation immunitaire ont été signalés chez des patients traités par avélumab (cf Effets indésirables).

L'apparition de signes et symptômes de colite à médiation immunitaire doit être surveillée chez les patients et les causes de colite autres que la médiation immunitaire doivent être exclues. Une corticothérapie doit être administrée en cas d'événements de grade ≥ 2 (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde).

Le traitement par avélumab doit être suspendu jusqu'à disparition de la réaction en cas de colite à médiation immunitaire de grade 2 ou de grade 3 et définitivement arrêté en cas de colite à médiation immunitaire de grade 4, ou de grade 3, si elle est récurrente (cf Posologie et Mode d'administration).

Pancréatite à médiation immunitaire :

Des cas de pancréatite à médiation immunitaire ont été signalés chez des patients traités par avélumab. Deux cas avec une issue fatale ont été signalés chez des patients traités par avélumab en association avec axitinib (cf Effets indésirables).

L'apparition de signes et symptômes de pancréatite à médiation immunitaire doit être surveillée chez les patients. Chez les patients symptomatiques, une consultation en gastro-entérologie et des examens de laboratoire (y compris des examens d'imagerie médicale) sont indiqués pour assurer l'instauration précoce de mesures appropriées. Une corticothérapie doit être administrée en cas de pancréatite à médiation immunitaire (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde).

Le traitement par avélumab doit être suspendu en cas de suspicion de pancréatite à médiation immunitaire et définitivement arrêté en cas de confirmation de la pancréatite à médiation immunitaire (cf Posologie et Mode d'administration).

Myocardite à médiation immunitaire :

Des cas de myocardite à médiation immunitaire ont été signalés chez des patients traités par avélumab. Deux cas avec une issue fatale ont été signalés chez des patients traités par avélumab en association avec axitinib (cf Effets indésirables).

L'apparition de signes et symptômes de myocardite à médiation immunitaire doit être surveillée chez les patients. Chez les patients symptomatiques, une consultation en cardiologie et des examens de laboratoire sont indiqués pour assurer l'instauration précoce des mesures appropriées. Une corticothérapie doit être administrée en cas de myocardite à médiation immunitaire (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une réduction progressive du corticoïde). En l'absence d'amélioration après 24 heures de corticothérapie, une immunosuppression supplémentaire (par ex. par mycophénolate, infliximab ou globuline anti-thymocyte) doit être envisagée.

Le traitement par avélumab doit être suspendu en cas de suspicion de myocardite à médiation immunitaire et définitivement arrêté en cas de confirmation de la myocardite à médiation immunitaire (cf Posologie et Mode d'administration).

Endocrinopathies à médiation immunitaire :

Des cas de troubles thyroïdiens à médiation immunitaire, d'insuffisance surrénalienne à médiation immunitaire et de diabète de type 1 ont été rapportés chez des patients traités par avélumab (cf Effets indésirables). Les patients doivent être surveillés afin de détecter des signes et symptômes cliniques d'endocrinopathies. Le traitement par avélumab doit être suspendu jusqu'à disparition de la réaction en cas d'endocrinopathies de grade 3 ou de grade 4 (cf Posologie et Mode d'administration).

Troubles thyroïdiens (hypothyroïdie/hyperthyroïdie) :

Des troubles thyroïdiens peuvent survenir à tout moment pendant le traitement (cf Effets indésirables).

Les altérations de la fonction thyroïdienne doivent être surveillées chez les patients (en début de traitement, régulièrement au cours du traitement et dès lors qu'un suivi est indiqué en fonction de l'évaluation clinique), ainsi que les signes cliniques et les symptômes de troubles thyroïdiens. L'hypothyroïdie doit être prise en charge au moyen d'un traitement hormonal substitutif et l'hyperthyroïdie, au moyen d'un médicament antithyroïdien, selon les besoins.

Le traitement par avélumab doit être suspendu en cas de troubles thyroïdiens de grade 3 ou de grade 4 (cf Posologie et Mode d'administration).

Insuffisance surrénalienne :

L'apparition de signes et symptômes d'insuffisance surrénalienne doit être surveillée chez les patients pendant et après le traitement. Une corticothérapie doit être administrée (1 à 2 mg/kg/jour de prednisone par voie intraveineuse ou équivalent oral) en cas d'insuffisance surrénalienne de grade ≥ 3, suivie d'une réduction progressive de la dose jusqu'à ≤ 10 mg/jour.

Le traitement par avélumab doit être suspendu en cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique de grade 3 ou de grade 4 (cf Posologie et Mode d'administration).

Diabète de type 1 :

Avélumab peut provoquer un diabète de type 1, y compris une acidocétose diabétique (cf Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés pour rechercher une hyperglycémie ou d'autres signes et symptômes du diabète. Un traitement par insuline doit être instauré pour le diabète de type 1. En cas d'hyperglycémie de grade ≥ 3, le traitement par avélumab doit être suspendu et des anti-hyperglycémiants doivent être administrés. Le traitement par avélumab pourra être repris après obtention du contrôle métabolique sous insulinothérapie.

Néphrite et dysfonction rénale à médiation immunitaire :

Avélumab peut provoquer une néphrite à médiation immunitaire (cf Effets indésirables).

Les patients doivent être surveillés pour rechercher des taux sériques élevés de créatinine avant le traitement et, à intervalles réguliers, pendant le traitement. En cas de néphrite de grade ≥ 2, des corticoïdes doivent être administrés (dose initiale de 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, puis diminution progressive). En cas de néphrite de grade 2 ou de grade 3, le traitement par avélumab doit être suspendu jusqu'au retour à un grade ≤ 1. En cas de néphrite de grade 4, le traitement par avélumab doit être arrêté définitivement.

Autres effets indésirables à médiation immunitaire :

D'autres effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement importants ont été rapportés chez moins de 1 % des patients : myosite, hypopituitarisme, uvéite, myasthénie grave, syndrome myasthénique, cystite non infectieuse, sarcoïdose et syndrome de Guillain-Barré (cf Effets indésirables).

Lorsqu'un effet indésirable à médiation immunitaire est suspecté, une évaluation adéquate doit être réalisée afin de confirmer l'étiologie ou d'exclure d'autres causes. Selon la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par avélumab devra être suspendu et une corticothérapie devra être administrée. Le traitement par avélumab devra être repris une fois que l'effet indésirable à médiation immunitaire sera revenu à un grade 1 ou inférieur, après réduction progressive du corticoïde. Le traitement par avélumab doit être définitivement arrêté en cas de récidive d'un effet indésirable à médiation immunitaire de grade 3 et en cas d'effet indésirable à médiation immunitaire de grade 4 (cf Posologie et Mode d'administration).

Hépatotoxicité (en association avec axitinib) :

Des cas d'hépatotoxicité ont été signalés chez des patients traités par avélumab en association avec axitinib et la fréquence d'élévation des taux d'ALAT ou d'ASAT de grade 3 et de grade 4 était plus élevée que celle observée avec avélumab seul (cf Effets indésirables).

Les modifications de la fonction hépatique et les symptômes hépatiques doivent être surveillés plus fréquemment chez les patients traités par avélumab en association avec axitinib que chez les patients traités par avélumab en monothérapie.

Le traitement par avélumab doit être suspendu en cas d'hépatotoxicité de grade 2 jusqu'à résolution de la toxicité et définitivement arrêté en cas d'hépatotoxicité de grade 3 ou de grade 4. Une corticothérapie doit être envisagée en cas d'évènements de grade ≥ 2 (cf Posologie et Mode d'administration).

Patients exclus des études cliniques :

Les patients atteints des affections suivantes ont été exclus des essais cliniques : métastases actives du système nerveux central (SNC), maladie auto-immune active ou antérieure, antécédents d'autres tumeurs malignes au cours des 5 années précédentes, greffe d'organe, affection nécessitant un traitement immunosuppresseur ou infection active par le VIH, ou hépatite B ou C.

L'avélumab devra être utilisé avec précaution chez ces populations, après avoir soigneusement évalué le rapport bénéfice/risque théorique au cas par cas.

Teneur en sodium :

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ». Bavencio doit être dilué dans du chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou du chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %). Il convient d'en tenir compte chez les patients qui suivent un régime contrôlé en sodium (cf Modalités de manipulation et d'élimination).

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Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant qu'elles reçoivent avélumab. Elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par avélumab et pendant au moins 1 mois après la dernière dose d'avélumab.

Il n'existe pas de données ou il existe des données limitées sur l'utilisation d'avélumab chez la femme enceinte.

Aucune étude des effets d'avélumab sur la reproduction animale n'a été effectuée. Cependant, il a été démontré chez les modèles murins gravides que le blocage de la voie de signalisation PD-L1 entraînait une perturbation de la tolérance fœto-maternelle, aboutissant à une augmentation des pertes fœtales (cf Sécurité préclinique). Ces résultats indiquent que l'administration d'avélumab pendant la grossesse, étant donné son mécanisme d'action, expose à un risque potentiel d'effets délétères sur le fœtus, notamment à des taux plus élevés d'avortement ou de mort-né.

Les immunoglobulines IgG1 humaines sont connues pour traverser la barrière placentaire. Avélumab est donc susceptible de passer de la mère au fœtus en cours de développement. Il n'est pas recommandé d'utiliser avélumab pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par avélumab.

On ne sait pas si avélumab est excrété dans le lait maternel. Dans la mesure où l'on sait que les anticorps peuvent être sécrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

Il doit être conseillé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière dose en raison du risque potentiel d'effets indésirables graves chez les nourrissons allaités.

Les effets d'avélumab sur la fertilité masculine et féminine ne sont pas connus.

Bien qu'aucune étude n'ait été réalisée pour évaluer les effets d'avélumab sur la fertilité, il n'a été constaté aucun effet notable sur les organes reproducteurs des singes femelles lors des études de toxicologie en administration répétée sur 1 mois et 3 mois (cf Sécurité préclinique).

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Un surdosage a été rapporté chez trois patients qui ont reçu une dose d'avélumab entre 5 % à 10 % supérieure à la dose recommandée. Les patients n'ont présenté aucun symptôme, le surdosage n'a nécessité aucun traitement et l'administration d'avélumab a été poursuivie.

En cas de surdosage, les signes ou symptômes d'effets indésirables doivent être étroitement surveillés chez les patients. Le traitement visera à prendre en charge les symptômes.

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Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée chez des singes cynomolgus traités par voie intraveineuse à des doses de 20, 60 ou 140 mg/kg une fois par semaine pendant 1 mois et 3 mois, avec une période de récupération de 2 mois après la période d'administration de 3 mois, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Une infiltration périvasculaire de cellules mononucléées a été observée dans le cerveau et la moelle épinière des singes traités par avélumab à une dose ≥ 20 mg/kg pendant 3 mois. Bien qu'aucune relation dose-réponse claire n'ait été mise en évidence, un lien entre cette observation et le traitement par avélumab ne peut être exclu.

Aucune étude des effets d'avélumab sur la reproduction animale n'a été effectuée. La voie PD-1/PD-L1 pourrait être impliquée dans le maintien de la tolérance au fœtus tout au long de la grossesse. Il a été montré, chez les modèles murins gravides, que le blocage de la voie de signalisation du PD-L1 perturbait la tolérance au fœtus, entraînant une augmentation des pertes fœtales. Ces résultats indiquent que l'administration d'avélumab pendant la grossesse expose à un risque potentiel d'effets délétères sur le fœtus, notamment à des taux plus élevés d'avortement ou de mort-né.

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer le potentiel cancérogène ou génotoxique d'avélumab.

Les effets d'avélumab sur la fertilité n'ont pas été étudiés. Les études de toxicologie en administration répétée sur 1 mois et 3 mois chez le singe n'ont révélé aucun effet notable sur les organes reproducteurs femelles. Un grand nombre des singes mâles utilisés au cours de ces études étaient sexuellement immatures ; par conséquent, aucune conclusion explicite ne peut être tirée concernant les effets sur les organes reproducteurs mâles.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

Durée de conservation :

Flacon non ouvert : 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Après ouverture : d'un point de vue microbiologique, après ouverture, le médicament doit être dilué et perfusé immédiatement.

Après préparation de la solution pour perfusion : la stabilité chimique et physique de la solution diluée a été démontrée comme suit :

D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode de dilution utilisée ne permette d'exclure tout risque de contamination microbienne, la solution diluée doit être perfusée immédiatement. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, la durée et les conditions de conservation avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur.

Bavencio est compatible avec les poches de perfusion en polyéthylène, en polypropylène et en éthylène-acétate de vinyle, avec les flacons en verre, le matériel de perfusion en polychlorure de vinyle et les filtres intégrés avec membranes en polyéther sulfone dotées de pores d'un diamètre de 0,2 micromètre.

Instructions de manipulation :

La solution pour perfusion doit être préparée en respectant les règles d'asepsie.

• Le flacon doit être inspecté visuellement afin de rechercher les possibles particules ou changements de coloration. Bavencio est une solution limpide, incolore à légèrement jaune. Si la solution est trouble, a changé de couleur ou contient des particules, le flacon doit être éliminé.
  
• Une poche de perfusion de dimension appropriée (de préférence 250 mL) contenant du chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou du chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %) doit être utilisée. Le volume nécessaire de Bavencio doit être prélevé dans le(s) flacon(s) et transféré dans la poche de perfusion. Tout flacon entamé ou vide doit être éliminé.
  
• La solution diluée doit être mélangée en retournant délicatement la poche de façon à éviter de faire mousser la solution ou de la soumettre à une force de cisaillement trop importante.
  
• La solution doit être inspectée afin de vérifier qu'elle est limpide, incolore et exempte de particules visibles. Une fois préparée, la solution diluée doit être utilisée immédiatement.
  
• Les autres médicaments ne doivent pas être coadministrés dans la même ligne de perfusion intraveineuse. La perfusion doit être administrée en utilisant un filtre intégré à la ligne de perfusion ou additionnel stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines, de 0,2 micromètre comme indiqué dans la rubrique Posologie et Mode d'administration.
  

Après l'administration de Bavencio, la ligne de perfusion doit être purgée à l'aide de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) ou de chlorure de sodium à 4,5 mg/mL (0,45 %).

Ne pas congeler ni agiter la solution diluée. En cas de réfrigération, laisser la solution diluée dans les poches de perfusion intraveineuse revenir à température ambiante avant utilisation.

Élimination :

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Titulaire de l'AMM : Merck Europe B.V., Gustav Mahlerplein 102, 1082 MA Amsterdam, Pays-Bas.