AGILUS 120 mg pdre p sol inj

Poudre (lyophilisée, jaune-orangé) pour solution injectable.
Flacon, muni d'un bouchon en caoutchouc et d'un opercule. Boîte de 6.

Chaque flacon contient 120 mg de dantrolène sodique hémiheptahydraté.

Après reconstitution avec 20 ml d'eau pour préparations injectables, chaque millilitre de solution contient 5,3 mg de dantrolène sodique hémiheptahydraté.

Excipients à effet notoire

Chaque flacon contient 3 530 mg d'hydroxypropylbétadex et 6,9 mg de sodium.

Agilus est indiqué dans le traitement de l'hyperthermie maligne per anesthésique chez les adultes et les enfants de tous âges en association avec les mesures générales de prise en charge.

L'utilisation d'Agilus dans la prise en charge d'une crise d'hyperthermie maligne ne dispense pas de l'application des mesures générales de prise en charge. Celles-ci doivent être poursuivies individuellement sous leurs différentes formes.

La prudence s'impose en cas d'apparition de symptômes d'hyperkaliémie (paralysie musculaire, modifications de l'électrocardiogramme, arythmies de type bradycardie) ou en cas d'hyperkaliémie préexistante (insuffisance rénale, intoxication digitalique, etc.), car une augmentation du taux de potassium sérique a été mise en évidence lors d'études effectuées chez l'animal suite à l'administration concomitante de dantrolène et de vérapamil. L'utilisation concomitante d'Agilus et d'inhibiteurs calciques n'est pas recommandée (voir rubrique Interactions).

Agilus doit être administré par voie intraveineuse uniquement. En raison du pH élevé de la solution (pH 9,5), l'injection extravasculaire doit être évitée car elle peut entraîner une nécrose des tissus.

En raison du risque d'occlusion vasculaire, les injections intra-artérielles doivent être évitées.

Éviter tout écoulement de la solution sur la peau. Si la solution entre en contact avec la peau, elle doit être éliminée avec une quantité suffisante d'eau (voir rubrique Elimination/Manipulation).

Des lésions hépatiques peuvent survenir au cours du traitement par dantrolène. Ceci a été observé lors d'une administration par voie orale à plus long terme et peut conduire vers une issue fatale.

Excipients

Hydroxypropylbétadex

Agilus contient 3 530 mg d'hydroxypropylbétadex (une cyclodextrine) dans chaque flacon, équivalent à 156,2 mg/ml dans la solution reconstituée. L'hydroxypropylbétadex augmente la solubilité du dantrolène et réduit ainsi, le temps de préparation et le volume de liquide.

L'hydroxypropylbétadex a été associé à une ototoxicité lors d'études effectuées chez l'animal (voir rubrique Sécurité préclinique) ; et des cas de déficience auditive ont été observés lors d'études réalisées dans d'autres contextes cliniques. Des cas de déficience auditive ont été observés à des niveaux d'exposition à l'hydroxypropylbétadex comparables à ceux de la plage la plus élevée des doses recommandées d'Agilus. Dans la plupart des cas, la déficience auditive a été transitoire et de sévérité légère à modérée. Le diagnostic doit être réévalué chez les patients nécessitant des doses élevées d'Agilus (supérieures à 10 mg/kg) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le risque potentiel de déficience auditive peut être particulièrement préoccupant chez les patients présentant un risque accru de perte auditive, par exemple infections de l'oreille récurrentes/chroniques.

L'exposition à l'hydroxypropylbétadex associée à Agilus devrait être plus élevée chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Les risques potentiels associés à l'hydroxypropylbétadex peuvent être plus élevés chez ces patients.

Sodium

Ce médicament contient 6,9 mg de sodium par flacon, ce qui équivaut à 0,345 % de l'apport quotidien maximal recommandé par l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) de 2 g de sodium par adulte.

Grossesse

Il n'existe pas de données ou peu de données sur l'utilisation du dantrolène chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes pour permettre de conclure sur la toxicité sur la reproduction (voir rubrique Sécurité préclinique). Une atonie utérine post-partum a été rapportée après un traitement par dantrolène par voie intraveineuse. Le risque d'hypotonie chez le nouveau-né a également été décrit lors de l'administration de dantrolène par voie intraveineuse à la mère lors d'une césarienne.

Le dantrolène traverse le placenta et ne doit être utilisé pendant la grossesse que lorsque le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque possible pour la mère et l'enfant.

Allaitement

Aucune information n'est disponible sur l'utilisation du dantrolène pendant l'allaitement. Selon son profil de sécurité, un risque pour un nourrisson allaité ne peut être exclu car le dantrolène est excrété dans le lait maternel. Par conséquent, l'allaitement doit être interrompu pendant l'administration d'Agilus. Compte tenu de la demi-vie d'élimination du dantrolène, l'allaitement peut être repris 60 heures après la dernière dose.

Fertilité

Aucune donnée sur les effets du dantrolène sur la fertilité humaine n'est disponible. Lors des études effectuées chez l'animal, aucun effet indésirable sur la fertilité n'a été observé (voir rubrique Sécurité préclinique).

Agilus a une influence importante sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, car il peut entraîner une faiblesse des muscles squelettiques, des vertiges et des étourdissements. Étant donné que certains de ces symptômes peuvent persister jusqu'à 48 heures, les patients ne doivent pas conduire de véhicules ni utiliser de machines.

L'hyperthermie maligne est une situation d'urgence dans laquelle l'injection rapide d'une dose élevée d'Agilus peut être nécessaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Le dantrolène est un myorelaxant. Une faiblesse musculaire sévère accompagnée d'une dépression respiratoire peut survenir. Par conséquent, en cas de surdosage accidentel, des mesures symptomatiques ainsi que des mesures de support générales doivent être mises en place.

L'intérêt de la dialyse en cas de surdosage avec le dantrolène n'est pas connu. Il n'existe pas d'antidote spécifique du dantrolène.

Toxicité subaiguë et chronique

Une étude portant sur l'administration de doses répétées d'Agilus par voie intraveineuse pendant 14 jours a été réalisée chez le rat à des doses de 2,5 mg/kg/jour (73,5 mg/kg/jour d'hydroxypropylbétadex et 8,3 mg/kg/jour de PEG 3350) et de 10 mg/kg/jour (294,2 mg/kg/jour d'hydroxypropylbétadex et 33 mg/kg/jour de PEG 3350). La dose sans effet nocif observé (DSENO) était de 2,5 mg/kg/jour pour Agilus (dose équivalente chez l'homme pour le dantrolène de 0,4 mg/kg/jour). Des effets sur les reins ont été observés lors de l'administration répétée dans le groupe traité avec une dose de 10 mg/kg/jour (dose équivalente chez l'homme pour le dantrolène de 1,6 mg/kg/jour) ainsi que dans le groupe témoin recevant le même volume d'excipients. Ainsi, les effets sur les reins étaient liés à la toxicité connue de l'hydroxypropylbétadex, à savoir la présence de cellules épithéliales tubulaires rénales vacuolées chez les rats mâles et femelles et l'augmentation de l'incidence des macrophages alvéolaires vacuolés chez les rats mâles, mais qui étaient de faible grade. Ces effets concordent avec un effet de classe réversible bien établi associé à l'utilisation de l'excipient hydroxypropylbétadex lorsqu'il est administré de façon chronique à des rongeurs. Aucune des fonctions auditives ni l'ototoxicité n'ont été étudiées lors de cette étude.

Lors d'études sur la toxicité chronique chez le rat, le chien et le singe, l'administration par voie orale de dantrolène à une dose supérieure à 30 mg/kg/jour (dose équivalente chez l'homme de 4,8, 16,7 et 9,7 mg/kg/jour, respectivement) pendant 12 mois a entraîné une réduction de la croissance ou une prise de poids. Des effets hépatotoxiques et possiblement une obstruction rénale ont été observés ; ceux-ci étaient réversibles. La pertinence de ces résultats dans le cadre de l'utilisation du dantrolène par voie intraveineuse à court terme pour le traitement de l'hyperthermie maligne chez l'homme n'a pas été déterminée.

Mutagénicité

Le dantrolène a donné des résultats positifs au test d'Ames sur S. typhimurium à la fois en présence et en l'absence d'un système de métabolisation hépatique.

Cancérogénicité

Des doses alimentaires de dantrolène sodique chez le rat à des doses de 15, 30 et 60 mg/kg/jour (doses équivalentes chez l'homme de 2,4, 4,8 et 9,7 mg/kg/jour, respectivement) pendant une période allant jusqu'à 18 mois ont entraîné une augmentation des tumeurs lymphatiques hépatiques bénignes à la dose la plus élevée, et chez les femelles uniquement, une augmentation des tumeurs mammaires.

Lors d'une étude de 30 mois réalisée sur des rats Sprague-Dawley nourris au dantrolène, la dose la plus élevée a entraîné une diminution du délai d'apparition des tumeurs mammaires. Chez les rats femelles, la dose la plus élevée a entraîné une augmentation de l'incidence des lymphangiomes hépatiques et des angiosarcomes hépatiques.

Lors d'une étude de 30 mois réalisée sur des rats Fischer-344, on a observé une diminution dose-dépendante du délai d'apparition des tumeurs mammaires et testiculaires.

La pertinence de ces données dans le cadre de l'utilisation du dantrolène par voie intraveineuse à court terme pour le traitement de l'hyperthermie maligne chez l'homme n'est pas connue.

Toxicologie de la reproduction

Chez les rats adultes mâles et femelles ainsi que chez les lapines gravides, les formulations orales du dantrolène jusqu'à atteindre une dose orale de 45 mg/kg/jour (dose équivalente chez l'homme de 7,3 et 14,5 mg/kg/jour respectivement) n'ont eu aucun effet indésirable sur la fertilité des rats ni sur la capacité de reproduction générale ; mais, chez les lapines gravides recevant 45 mg/kg/jour les jours de gestation 6 à 18, elles ont entraîné une augmentation de la formation de côtes surnuméraires unilatérales ou bilatérales chez les petits.

Hydroxypropylbétadex

Il existe des données mettant en évidence une ototoxicité induite par l'hydroxypropylbétadex chez plusieurs espèces non cliniques suite à une administration unique et une administration répétée par voie sous-cutanée. Chez le rat (l'espèce la plus sensible à l'ototoxicité de l'hydroxypropylbétadex), une dose de 2 000 mg/kg est proche de la dose critique induisant une perte auditive importante et des lésions de la cochlée après administration par voie sous-cutanée. Des doses supérieures à 2 000 mg/kg provoquent des lésions importantes des cellules ciliées et éliminent complètement les produits de distorsion acoustiques, tandis que des doses plus faibles ont relativement peu d'effet sur les mesures fonctionnelles et structurelles. Aucune ototoxicité n'a été rapportée chez le rat pour des doses comprises entre 500 et 1 000 mg/kg dans les études publiées dans la littérature. La pertinence de ces résultats pour l'exposition à l'hydroxypropylbétadex chez l'homme n'est pas claire.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Flacon non ouvert

3 ans.

Après reconstitution

La solution reconstituée doit être utilisée dans les 24 heures.

La solution reconstituée doit être conservée à l'abri de la lumière. À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas mettre au réfrigérateur.

La stabilité physico-chimique en cours d'utilisation après reconstitution a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C.

D'un point de vue microbiologique, à moins que la méthode d'ouverture/de reconstitution n'exclut le risque de contamination microbienne, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation en cours d'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à 25 °C.

Le flacon non ouvert ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après reconstitution, voir la rubrique Durée de conservation.

Chaque flacon doit être reconstitué en ajoutant 20 ml d'eau pour préparations injectables et en agitant pendant environ 1 minute, avant de vérifier la présence éventuelle de particules. Une agitation supplémentaire peut être nécessaire. La solution reconstituée doit être de couleur jaune-orangé et exempte de particules. Le volume de solution dans un flacon après reconstitution est de 22,6 ml.

La solution reconstituée d'Agilus ne doit pas être mélangée avec d'autres solutions ou administrée par le même accès veineux (voir la rubrique Incompatibilités).

Éviter tout écoulement de la solution sur la peau. Si la solution entre en contact avec la peau, elle doit être éliminée avec une quantité suffisante d'eau (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Ce médicament est à usage unique et toute solution reconstituée restante doit être éliminée. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.