Andropause : mythe ou réalité ?

Récemment, dans les médias grand public, des articles ont fleuri qui semblaient mettre sur un pied d’égalité ménopause et andropause, cette dernière étant vue comme la grande oubliée de la médecine. Toutefois, l’hypogonadisme masculin lié à l’âge est bien distinct de la ménopause, à la fois par son apparition plus graduelle et son caractère non universel (voire rare).

Ces différences soulèvent des questions sur sa reconnaissance en tant qu’entité clinique et sur la prise en charge appropriée des patients concernés. Pourtant, il existe une littérature scientifique riche sur la diminution progressive des taux sanguins de testostérone liée à l’âge, ses manifestations cliniques et son éventuel traitement substitutif.

Dans cet article, plutôt qu’andropause, nous avons choisi d’employer le terme d’hypogonadisme masculin lié à l’âge (HMLA) pour éviter de suggérer un phénomène affectant tous les hommes, comme l’est la ménopause pour les femmes.

Les symptômes associés à l’hypogonadisme masculin lié à l’âge

La testostérone joue un rôle-clé dans les fonctions physiologiques masculines, influençant la libido, la masse musculaire, la densité osseuse et, peut-être, les fonctions cognitives. Chez les hommes qui ont des taux anormalement faibles de testostérone circulante, des symptômes spécifiques peuvent être présents avec une prévalence supérieure à celle observée chez des hommes du même âge « normogonadiques » [1] :

• d’ordre sexuel : érections matinales rares, dysfonction érectile, baisse de la libido (moindre fréquence des pensées d’ordre sexuel) ;
• musculosquelettiques : importante diminution de la capacité à mener une activité physique vigoureuse (par exemple, courir, soulever une charge lourde, pratiquer un sport intense), diminution de la densité osseuse ;
• psychiques : irritabilité, perte de motivation, fatigue, tristesse, voire dépression [2].

Ces symptômes aboutissent à une diminution significative de la qualité de vie.

Parce que la plupart d’entre eux sont également constatés chez des hommes jeunes souffrant d’hypogonadisme avéré, un lien de causalité avec la baisse des taux circulants de testostérone est envisagé.

Prévalence de l’hypogonadisme masculin lié à l’âge : la confusion règne

En l’absence d’une définition consensuelle de l’hypogonadisme masculin (une lacune en voie de réparation, cf. chapitre Diagnostic), les études visant à évaluer sa prévalence ont donné des résultats assez disparates (voir [3] pour une revue sur le sujet).

Dans l'étude Hypogonadism in Males (HIM) [4] menée sur 2 162 hommes de plus de 45 ans, les auteurs ont trouvé une prévalence de 39 % avec pour seul critère diagnostique une testostérone totale (TT) basse (< 10,4 nmol/L) : de 34 % chez les hommes de 45 à 54 ans, 40 % entre 55 et 74 ans, et 50 % à 75 ans et plus.

Dans la Baltimore Longitudinal Study of Aging (BLSA) [5], la prévalence d'un faible niveau de TT (< 11,3 nmol/L) était de 19 % chez les plus de 60 ans et de 49 % après 80 ans.

Dans d'autres études, l'hypogonadisme a été diagnostiqué sur la base de la TT associée aux symptômes caractéristiques. Les critères de diagnostic de la Massachusetts Male Aging Study (MMAS, 1 667 sujets âgés de 40 à 70 ans, [6]) étaient une TT faible (< 6,9 nmol/L) et au moins 3 symptômes caractéristiques. La prévalence de l'HMLA était de 6 %, une valeur similaire à celle obtenue par la Boston Area Community Health Survey (1 475 sujets sur les mêmes critères, [7]). Dans cette dernière, la prévalence atteignait 18 % chez les plus de 70 ans.

La European Male Aging Study (EMAS, 3 219 sujets âgés de 40 à 79 ans), [1] a révélé une prévalence globale de 2 % pour l’HMLA. Ce pourcentage est inférieur à celui d'autres études, probablement en raison de l'utilisation d’au moins 3 symptômes sexuels comme critère diagnostique clinique. Le pourcentage de sujets atteints d'hypogonadisme était de 3 % entre 60 et 69 ans, et de 5 % après 70 ans.

Ces essais semblent indiquer que l’HMLA ne s’exprime cliniquement que chez une faible portion des hommes ayant des taux de testostérone considérés comme anormalement faibles. Il est également possible qu’un certain nombre d’hommes se refusent à signaler leurs symptômes, par fatalisme ou par réticence à aborder le sujet.

Évaluer le taux de testostérone biodisponible : moins simple qu’il n’y paraît

Dans le sang, la testostérone est présente sous au moins 3 formes qui constituent la TT [3] :

• de 40 à 50 % de la TT est liée à la Sex Hormone Binding Globulin (SHBG), où elle reste inactive ;
• de 30 à 40 % est liée à l’albumine, la testostérone pouvant alors se libérer dans les tissus cibles et devenir active ;
• de 2 à 4 % circule sous forme de testostérone libre (TL, ou « testostérone biodisponible »).

Quels paramètres d'évaluation ?

Il semble que le meilleur paramètre pour évaluer un éventuel hypogonadisme reste la TL, dont le taux est le mieux corrélé à la présence de symptômes caractéristiques [1]. Sa valeur est calculée à partir de la TT, du taux d’albumine et de celui de SHBG.

Le taux de SHBG augmente avec l’âge, mais aussi dans certaines pathologies : hépatites et cirrhose, infection par le VIH/sida, hyperthyroïdie, prise d’estrogènes ou de certains antiépileptiques. À l’inverse, certaines situations diminuent les taux sanguins de SHBG : obésité, diabète, traitement glucocorticoïde, hypothyroïdie, syndrome néphrotique, acromégalie, etc. Ces dernières (ainsi qu’un âge élevé) imposent donc de prendre la TL comme critère diagnostique d’une HMLA, la TT pouvant être impactée du fait de taux anormaux de SHBG (ce qui pourrait mener à des sur/sous-diagnostics sur la base de ce seul critère sanguin).

De fortes variations chez un même patient

Pour ajouter à la difficulté du diagnostic d’HMLA, le taux sanguin de testostérone totale peut fluctuer chez un patient : par exemple, dans la Boston Area Community Health Survey [7], chez les sujets dont la TT était < 8,7 nmol/L à T0, 40 % avaient un taux similaire 3 à 6 mois plus tard, mais 20 % un taux significativement plus élevé (> 10,4 nmol/L). Une seule mesure de la testostérone circulante n'est donc généralement pas assez informative : la règle est de la doser sur 2 prélèvements réalisés à quelques jours d’intervalle, le matin à jeun. Néanmoins, cela peut ne pas être suffisant pour obtenir une image fidèle de la testostérone circulante.

Il existe également des différences ethniques. Dans la Osteoporotic Fractures in Men Study (MrOS, [8]), impliquant des participants du Japon, de Tobago, de Hong Kong, de Suède et des États-Unis, il a été constaté que, à âge égal, la proportion d'hommes ayant un taux de TT < 230 ng/dL différait selon le lieu (par exemple, 3 % à Hong Kong et au Japon, 5-6 % chez les Caucasiens des États-Unis et en Suède), avec des taux de TT chez les Asiatiques de Hong Kong et du Japon environ 20 % plus élevés que dans les autres pays.

Quelles sont les causes possibles ?

L’âge n’est pas le seul facteur favorisant l’hypogonadisme. D’autres éléments peuvent augmenter le risque d’HMLA.

L'âge

L'âge du patient a un impact significatif sur les niveaux de testostérone. De nombreuses études ont démontré que la TT diminue de 0,3 à 1,4 % par an à partir de 20-30 ans. La MMAS a révélé une baisse des taux de testostérone d'environ 0,8 % par an [6].

Avec l’âge, la sécrétion de gonadolibérine (GnRH) et donc d’hormone lutéinisante (LH) diminue aussi, contribuant à une stimulation insuffisante des cellules de Leydig. De plus, la capacité de ces cellules à synthétiser la testostérone diminue en raison du stress oxydatif, de l’inflammation et des dommages cellulaires [9].

Les comorbidités

L'étude HIM [4] a montré que l’HMLA est significativement plus fréquente chez les hommes souffrant d'obésité (x 2,38), de diabète (x 2,09), d'hypertension artérielle (x 1,84), d'ostéoporose (x 1,41), de bronchopneumopathie chronique obstructive (x 1,40) et de maladie de la prostate (x 1,29).

D'autres situations telles qu'une insuffisance rénale terminale, l'hémodialyse, des maladies de l'hypophyse, des apnées du sommeil ou un traitement par corticostéroïdes peuvent également être associées à de faibles taux de TT [10].

À noter, l'hypogonadisme est plus fréquent chez les hommes séropositifs pour le VIH que dans la population générale [11]. Des études confirment qu'environ 20 à 50 % de cette population recevant un traitement antirétroviral constant sont hypogonadiques [12]. L'axe hypophyso-pituitaire est altéré chez ces patients, avec des taux de TT bas associés à une LH sérique normale ou basse [10].

L'héritabilité génétique

Les données des participants masculins à la Framingham Heart Study ont mis en évidence le rôle important de l'héritabilité sur les niveaux de TT circulante chez les hommes adultes [13]. Ce lien a été confirmé par :

• une étude néerlandaise sur les jumeaux adolescents et leurs parents qui a montré qu'environ 60 % de la variance des taux de TT était de nature héréditaire [14] ;
• une étude transversale communautaire chez des hommes coréens (142 paires de jumeaux monozygotes, 191 paires de frères et 259 paires père-fils de la Healthy Twin Study) suggère une héritabilité du taux de TT de 0,56 après ajustement pour l'âge et l'indice de masse corporelle (IMC) [15].

L'absence d'activité physique régulière

L'exercice physique peut influencer les taux sanguins de TT, en fonction du type, de l'intensité et de la durée de l'activité : par exemple, un exercice d'endurance de 30 minutes augmente ce taux de manière aiguë [16]. Les sujets obèses effectuant plus de 200 minutes d'activité aérobie d'intensité modérée ont montré des augmentations plus importantes de la TT que ceux effectuant environ 100 minutes [17]. Enfin, une méta-analyse a montré que la perte de poids est associée à une augmentation des niveaux de TT [18].

La consommation de boissons alcoolisées

L'alcool pourrait inhiber la sécrétion testiculaire de testostérone, et une consommation excessive devrait donc être considérée comme un facteur de risque important d'hypogonadisme chez les hommes âgés [19]. De plus, une augmentation de la TT a été observée chez les alcooliques qui avaient arrêté de boire [20]. Les fumeurs ont, en moyenne, des taux de TT supérieurs aux non-fumeurs [3].

Comment poser un diagnostic d’hypogonadisme lié à l’âge ?

En 2018, l’Endocrine Society a proposé des recommandations relatives à l’hypogonadisme masculin (quel que soit l’âge du patient) [21], dont certaines concernent son diagnostic.

Selon celles-ci, le diagnostic repose sur la coexistence de symptômes caractéristiques et d’un taux anormalement bas de testostérone :

• le taux minimal de la TT chez les hommes non obèses est fixé à 264 ng/dL (9,2 nmol/L), confirmé sur 2 mesures à jeun. En revanche, aucun taux minimal de TL n’est précisé dans ces recommandations, le calcul de sa valeur n’étant pas standardisé.

Pour information, une autre source récente [1], davantage centrée sur l’hypogonadisme des hommes âgés, fixe cette valeur minimale de TT à 320 ng/dL (11 nmol/L) et propose un seuil minimal de TL de 64 pg/mL (220 pmol/L).

L’Endocrine Society se prononce également contre le dépistage systématique de l’HMLA, même chez les hommes de plus de 65 ans. Elle invite également à différencier systématiquement un hypogonadisme primaire (testiculaire, lié à l’âge, avec des taux élevés de LH et de FSH) d’un hypogonadisme secondaire (pituitaro-hypophysaire, avec des taux faibles de LH et FSH), différenciation indispensable pour rechercher d’autres causes que l’âge.

Concernant le diagnostic, il existe des questionnaires cliniques, tels que le Quantitative Androgen Deficiency in the Aging Male Questionnaire (QADAMQ, [22]), qui évaluent objectivement les symptômes comme la fatigue, la diminution de la libido et les troubles de l’érection.

Quelle place pour le traitement substitutif androgénique ?

Les données d'efficacité

Selon l’Endocrine Society, un traitement substitutif androgénique peut être proposé après un diagnostic avéré d’HMLA (pour les modalités pratiques, voir le tableau 5 [21] ou le tableau 9 [12]). En revanche, la mise en place systématique de ce traitement chez les hommes de plus de 65 ans asymptomatiques présentant des taux de testostérone inférieurs à la normale n’est pas recommandée.

Dans les divers essais randomisés et contrôlés portant sur ce traitement substitutif (voir par exemple [23] et [24]), il a été constaté une amélioration significative des symptômes sexuels (en particulier la libido, avec une incertitude quant aux effets sur la dysfonction érectile en l’absence de traitement concomitant par un inhibiteur de la 5-phosphodiestérase).

Une méta-analyse de 7 études randomisées contrôlées a également mis en évidence une amélioration des symptômes d’ordre psychique [2]. Des effets positifs sur la masse et la force musculaires, la densité osseuse [25] ainsi que le poids (chez les obèses) [26] ont également été rapportés. Les données concernant l'impact de la testostérone sur le contrôle de la glycémie des hommes diabétiques sont contradictoires [21, 27, 29].

Quels sont les risques du traitement ? 

Les deux risques habituellement associés aux traitements androgéniques (dans l’esprit des prescripteurs) sont le risque cardiovasculaire et le risque de cancer de la prostate hormonodépendant.

Concernant le risque cardiovasculaire, les diverses publications sont rassurantes. Par exemple :

• l’étude TRAVERSE (randomisée, contrôlée, menée chez 5 246 hommes hypogonadiques de plus de 45 ans ayant un risque cardiovasculaire élevé, avec un suivi médian de 27 mois) n’a pas révélé d'augmentation des événements cardiovasculaires dans le groupe traité par testostérone [24, 28] ;
• la méta-analyse TestES [29] portant sur 35 essais randomisés et contrôlés (N = 5 601) n’a pas identifié d’impact du traitement substitutif sur l’incidence des événements cardiovasculaires. Elle a montré un bénéfice sur la qualité de vie, la fonction sexuelle, les taux sanguins de cholestérol et de triglycérides, l’hématocrite et le taux d’hémoglobine. Aucun effet n’a été observé sur la pression artérielle ni sur la glycémie.

Concernant le risque de cancer de la prostate, l’étude TRAVERSE n’a pas mis en évidence d’augmentation de l’incidence de troubles prostatiques (mais sa durée médiane de suivi est trop modeste pour pouvoir s'en assurer).

De manière similaire, une revue récente de la littérature sur le sujet [30] n'a pas trouvé d’augmentation du risque chez les patients hypogonadiques traités n’ayant pas de cancer prostatique connu. Chez les personnes souffrant de cancer de la prostate, rien ne semble indiquer une flambée lors de traitement par testostérone, mais les auteurs restent prudents. À noter, être hypogonadique ne protège pas de ce cancer : une étude [31] a identifié l'existence d'un cancer de la prostate chez 15 % de 345 hommes hypogonadiques avec un taux de PSA de 4 ng/mL ou moins, et un risque accru de cancer de la prostate a été associé à une réduction plus importante de la testostérone.

Les liens entre taux de testostérone et risque de cancer de la prostate sont complexes et mériteraient un article spécifique.

Néanmoins, la majorité des contre-indications et précautions citées dans les recommandations de l’Endocrine Society sont en lien avec le risque prostatique.

Les contre-indications du traitement

L’Endocrine Society a établi une liste de contre-indications du traitement androgénique dans un contexte d’hypogonadisme [21] :

• des antécédents de cancer de la prostate ou du sein ;
• la présence de nodules prostatiques ;
• un taux de PSA supérieur à 4 ng/mL, voire 3 ng/mL chez les hommes ayant des antécédents familiaux ou d’origine africaine ;
• un hématocrite élevé ;
• des apnées du sommeil non traitées ;
• une insuffisance cardiaque non contrôlée ;
• des symptômes urinaires sévères ;
• un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral au cours des 6 mois précédant le diagnostic d’HMLA symptomatique ;
• une thrombophilie.

Chez les hommes hypogonadiques symptomatiques de 55 à 69 ans et dont l’espérance de vie est estimée supérieure à 10 ans, une discussion doit avoir lieu sur le risque de cancer de la prostate, pour aboutir à une décision partagée concernant la mise en place du traitement [32].

Selon l’Endocrine Society, le risque de cancer de la prostate devrait être estimé avant la mise sous traitement, puis de nouveau 3 à 12 mois après l’initiation de celui-ci. Un suivi urologique de 12 mois devrait être recommandé aux patients :

• dont le taux de PSA a augmenté d’au moins 1,4 ng/mL après initiation du traitement ;
• dont le taux de PSA est supérieur à 4 ng/mL sous testostérone ;
• qui présentent un nodule prostatique sous testostérone.

L’hypogonadisme masculin lié à l’âge est une réalité qui touche environ 20 % des hommes de plus de 60 ans, mais dont seulement un quart présente des symptômes impactant leur qualité de vie.

Les solides corrélations entre taux de testostérone biodisponible et symptômes spécifiques, ainsi que les effets bénéfiques démontrés du traitement androgénique, plaident en faveur d’une entité clinique significative, mais peu fréquente. Néanmoins, cette réalité ne doit pas conduire à penser qu’il existe une andropause systématique similaire à la ménopause, ni aboutir à un excès de prescription de traitement hormonal.

La prise en charge de ce syndrome nécessite une évaluation rigoureuse associant clinique et dosages hormonaux fiables, ainsi qu’une approche personnalisée tenant compte des bénéfices et des risques. De plus, une alimentation équilibrée, une activité physique régulière et la prise en charge des comorbidités (diabète, obésité) sont essentielles.