Myasthénie auto-immune : VYVGART, nouveau médicament disponible à l'hôpital et en ville

Le médicament VYVGART (efgartigimod alfa) est indiqué en association au traitement standard chez les patients adultes atteints de myasthénie auto-immune généralisée (cf. Encadré 1) et présentant des anticorps antirécepteurs de l'acétylcholine (RACh).

Ce médicament se décline sous deux spécialités : 

• VYVGART 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion intraveineuse (IV) : cette spécialité exclusivement hospitalière se présente en flacon de 20 mL contenant 400 mg de principe actif. En France, elle a bénéficié d’une prise en charge au titre de l’accès précoce ; 
• VYVGART 1 000 mg solution injectable sous-cutanée (SC) : cette spécialité peut être délivrée en pharmacie de ville. Un flacon contient 5,6 mL de solution injectable prête à l'emploi (1 000 mg de principe actif). Le flacon est à usage unique. 

VYVGART est un médicament orphelin ; il fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Un nouveau principe actif immunosuppresseur : l'efgartigimod alfa

Le principe actif de VYVGART est l'efgartigimod alfa, un fragment d'anticorps IgG1 humain obtenu par la technologie de l'ADN recombinant. L'efgartigimod alfa est un immunosuppresseur sélectif ; il agit en renforçant l'affinité avec le récepteur néonatal du Fc (FcRn) qui joue un rôle dans le recyclage des IgG. Ce mode d'action entraîne une diminution des taux d'IgG circulantes, y compris les auto-anticorps IgG pathogènes (les anticorps anti-RACh).

Efficacité démontrée par rapport au placebo

La demande d’inscription de VYVGART (efgartigimod alfa) repose sur deux études cliniques :

• une étude principale de phase III (ADAPT) multicentrique, randomisée en double aveugle, comparative versus placebo chez des patients atteints de myasthénie généralisée auto-immune [1]. Au total, 167 patients ont été randomisés (84 dans le groupe efgartigimod alfa et 83 dans le groupe placebo). Parmi eux, 129 (77,2 %) avaient un statut sérologique RACh+ et 38 (22,8 %) un statut sérologique RACh-. 
• une étude d’extension de phase III (ADAPT+), en ouvert, multicentrique, monobras chez des patients ayant précédemment été inclus dans ADAPT. L’objectif était d’évaluer la sécurité et la tolérance à long terme (3 ans) de l’efgartigimod alfa.

Dans l'étude de phase III ADAPT [1], la supériorité en termes d'efficacité de l'efgartigimod alfa a été démontrée versus placebo. Le critère de jugement principal retenu était le pourcentage de patients RACh+ répondeurs sur le score MG-ADL (score Myasthenia Gravis Activities of Daily Living Profile) lors de première séquence de traitement (ST1) : 

• 67,7 % (44/65) versus 29,17 % (19/64) (OR=4,95 ; IC95% [2,21-11,53], p < 0,0001).

Un SMR important dans une indication plus restreinte que celle de l'AMM

Sur la base de cette étude, la Commission de la transparence (CT) a attribué à VYVGART un service médical rendu (SMR) important [3, 4] uniquement en addition au traitement standard, incluant les immunosuppresseurs de première ligne, chez les patients adultes atteints de myasthénie auto-immune généralisée, et présentant des anticorps antirécepteurs de l’acétylcholine (RACh), restant symptomatiques.

Le SMR est jugé insuffisant au regard des spécialités disponibles dans les autres situations cliniques de l’autorisation de mise sur le marché (AMM).

L'avis initial de la CT [3] porte sur la formulation IV de VYVGART. Elle considère que VYVGART, dans la stratégie thérapeutique précitée (cf. SMR important), apporte une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV), excluant le rituximab et les traitements anti-C5 (éculizumab et ravulizumab).

Place de VYVGART dans la stratégie thérapeutique

Dans la stratégie thérapeutique, la CT considère que VYVGART est un traitement de première intention dans le périmètre du remboursement, en addition au traitement standard, incluant les immunosuppresseurs de première ligne, chez les patients adultes atteints de myasthénie auto-immune généralisée, présentant des anticorps antirécepteurs de l’acétylcholine (RACh), restant symptomatique, malgré un traitement bien conduit [3].

Par ailleurs, comme le souligne la CT : « Les données actuelles ne permettent pas de positionner VYVGART par rapport au rituximab et aux traitements immunosuppresseurs de 2^e ligne et plus avec AMM (SOLIRIS [eculizumab], ULTOMIRIS [ravulizumab] et ZILBRYSQ [zilucoplan]), en l’absence de données comparatives ».

La CT estime entre 2 180 et 6 808 patients atteints de myasthénie auto-immune généralisée et présentant des anticorps anti-RACh en France [3].

À noter que la CT a recommandé une actualisation du Protocole national de diagnostic et de soins (PNDS) « myasthénie auto-immune », qui date de 2015.

VYVGART en pratique

Une initiation sous condition

Le traitement par VYVGART doit être initié et supervisé par un spécialiste en neurologie expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de maladies neuromusculaires.

Le premier cycle de traitement et la première injection du deuxième cycle de traitement doivent être administrés par ou sous la supervision d'un professionnel de santé. L'apparition de signes cliniques et de symptômes d'une réaction à l'injection doit être surveillée chez les patients au cours des 30 minutes qui suivent l'administration. Un traitement approprié pour les réactions liées à l'injection et pour les réactions d'hypersensibilité doit être facilement disponible.

À partir de la deuxième injection du deuxième cycle de traitement, VYVGART doit être administrée par un professionnel de santé ou peut être administrée à domicile par le patient lui-même ou un aidant après avoir reçu une formation appropriée à la technique d'injection SC.

Forme intraveineuse ou forme sous-cutanée

VYVGART est proposé en solution injectable à diluer pour perfusion IV et en solution injectable SC. 

VYVGART 20 mg/mL IV et VYVGART 1 000 mg SC se distinguent par :

• leur voie d'administration ;
• les instructions d'utilisation :
  • la solution injectable pour perfusion doit être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %) avant injection.
  • la solution injectable SC est prête à l'emploi (cf. Encadré 2) ; 
• le calcul de la dose à administrer :
  • pour la voie IV, la dose est calculée à partir du poids du patient (10 mg/kg).
  • pour la voie SC, la dose administrée est fixe, indépendamment du poids (1000 mg) ;
• la formulation SC contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20).

La forme SC de VYVGART a démontré sa non-infériorité par rapport à la forme IV dans l’étude de phase III ADAPT SC en termes d’effet pharmacodynamique chez les patients atteints de myasthénie auto-immune généralisée.

La solution injectable SC peut être utilisée comme alternative à la voie IV. Le passage de la forme IV à la forme SC doit être programmé au début d'un nouveau cycle de traitement.

Recommandations posologiques : dose et cycles

Avec la formulation IV, la dose recommandée est de 10 mg/kg en perfusion IV de 1 heure (plusieurs flacons peuvent être nécessaires). Chez les patients pesant 120 kg ou plus, la dose recommandée est de 1 200 mg (3 flacons) par perfusion.

Avec la formulation SC, la dose recommandée est de 1 000 mg.

Quelle que soit la formulation, la fréquence d’administration est similaire :

• cycles de 4 semaines comportant une administration hebdomadaire. 

La fréquence des cycles de traitement peut varier d'un patient à l'autre. La sécurité de l'instauration d'un nouveau cycle moins de 7 semaines après le début du cycle de traitement précédent n'a pas été établie.

Consignes de conservation

Les deux formulations de VYVGART doivent être conservées au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C à l'abri de la lumière.

Pour la formulation SC (VYVGART 1 000 mg), il est recommandé de sortir le flacon du réfrigérateur au moins 15 minutes avant utilisation.

Surveillance pendant le traitement et vaccination des patients

En raison d'un risque d’infection, l'apparition de signes cliniques et de symptômes d'infections durant le traitement par VYVGART doit être surveillée chez les patients.

La vaccination par des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués doit être réalisée au moins 4 semaines avant le traitement et au moins 2 semaines après la dernière dose de VYVGART. Les autres vaccins peuvent être administrés si nécessaire à tout moment pendant le traitement par efgartigimod alfa.

Identité administrative

Liste I
VYVGART 20 mg/mL : réservé à l'usage hospitalier
VYVGART 1 000 mg SC : prescription hospitalière
Prescription réservée aux spécialistes en neurologie
Surveillance particulière pendant le traitement : l’administration du 1^er cycle et de la 1^re injection du 2^e cycle doit être réalisée en milieu hospitalier.

VYVGART 1 000 mg solution injectable sous-cutanée : flacon de 5,6 mL, CIP 3400930281222, UCD 3400890037624
VYVGART 20 mg/mL solution à diluer pour perfusion (modèle hospitalier) : flacon de 20 mL, CIP 3400955090366, UCD 3400890025454

Laboratoire Argenx France

Prise en charge en ville : VYVGART 1 000 mg uniquement

Remboursable à 65 % (cf. Encadré 3) [5]
Prix public TTC = 14 838,32 euros [6]

Prise en charge à l’hôpital : VYVGART 1 000 mg et VYVGART 20 mg/mL

Agrément aux collectivités  (cf. Encadré 3) [7]
Prise en charge en sus des prestations d’hospitalisation  (cf. Encadré 2) [8]