Arrêter les antidépresseurs ? Mais comment ?

En 2021, en France, 4,2 millions de personnes prenaient des antidépresseurs [1], majoritairement des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Selon les données obtenues dans des pays similaires (Suisse, Pays-Bas, Royaume-Uni), pour environ 40 %, il s’agit d’un traitement de longue durée (plus de 1 an) : au Royaume-Uni, la durée médiane d’un traitement antidépresseur est supérieure à 2 ans (5 ans aux États-Unis…).

Dans une étude écossaise récente menée sur plus de 600 000 dossiers de personnes sous traitement antidépresseur [2], un quart des patients recevaient un traitement au long cours et présentaient aussi des facteurs de risque de survenue plus fréquente d'effets secondaires (chutes, troubles cardiovasculaires, du sommeil, etc.), facteurs de risque justifiant une déprescription.

Sont particulièrement concernés : les patients âgés, les sujets polymédiqués, ceux recevant un antidépresseur tricyclique ou deux antidépresseurs simultanément.

Dans ce contexte, et parce que d'autres situations peuvent nécessiter l'arrêt d'un traitement antidépresseur au long cours, il nous a semblé utile de faire un point sur ce que l’on sait des stratégies de sevrage.

Arrêter un traitement antidépresseur, pourquoi ?

Les raisons qui mènent à l’arrêt d’un traitement antidépresseur sont multiples. À titre d’exemple, on peut citer :

• amélioration durable des symptômes dépressifs et/ou des situations personnelles ayant favorisé cet état dépressif ;
• patient souhaitant arrêter son traitement (par exemple, par crainte de la dépendance) ;
• nécessité de changer de traitement antidépresseur (inefficacité, mauvaise tolérance, etc.) ;
• effets indésirables aigus (par exemple rétention urinaire sous imipraminique, saignements digestifs sous ISRS, etc.) ou non supportables au long cours (par exemple, dysfonction sexuelle, chutes, émoussement émotionnel, prise de poids, etc.) ;
• interactions médicamenteuses entre le traitement antidépresseur et un nouveau traitement indispensable (par exemple, un anticoagulant, certains antiarythmiques, etc.) [3].

Lorsque la décision est prise, comment arrêter le traitement en évitant ou atténuant d’éventuels symptômes liés à cette interruption ?

Syndrome d’arrêt ou syndrome de sevrage ?

Pendant longtemps, le terme de « syndrome d’arrêt » a été préféré pour qualifier les symptômes pouvant apparaître lors de l'interruption d’un traitement antidépresseur (en particulier avec les ISRS pour lesquels cette formulation a été particulièrement mise en avant). L’une des raisons de ce choix est que, à l’arrêt d’un traitement antidépresseur, le patient ne ressent pas de désir irrépressible pour la substance (« craving »), ce qui est caractéristique, par exemple, du sevrage aux opiacés, à l’alcool ou au tabac.

Récemment, des psychiatres et psychopharmacologues se sont cependant élevés contre cette terminologie faussement rassurante, au vu des symptômes sévères développés par certains patients qui suspendent leur traitement antidépresseur. De plus en plus, la littérature scientifique sur ce sujet choisit de parler de « syndrome de sevrage » pour les antidépresseurs, dans un souci d’alerter prescripteurs et patients sur la possible sévérité de ce syndrome.

Syndrome de sevrage aux antidépresseurs : plus fréquent que présupposé

En 2019, une revue des études sur le sevrage aux antidépresseurs [4] a montré que, selon les essais, entre 26 et 86 % (médiane 56 %) des patients qui arrêtent leur traitement antidépresseur connaissent un syndrome de sevrage. Parmi eux, pour une petite moitié (46 %), les symptômes sont d’emblée sévères. De plus, il n’est pas rare qu’ils durent des semaines, voire des mois (jusqu’à 79 semaines dans l’une des études analysées).

De ces travaux, il semble qu’il existe une grande variabilité de l’intensité et de la durée du syndrome de sevrage selon les patients, en partie pour des raisons génétiques [5]. Certains facteurs de risque ont également pu être identifiés (cf. ci-dessous).

Il apparaît également que les symptômes de sevrage sont plus fréquents avec les substances dont la demi-vie sanguine est la plus courte [6] : paroxétine, (des) venlafaxine et duloxétine. La fluoxétine, dont la demi-vie est particulièrement longue (de 4 à 6 jours et de 4 à 16 jours pour son métabolite actif, la norfluoxétine), semble la moins susceptible de provoquer ces manifestations [7].

Les symptômes de sevrage des antidépresseurs

Les symptômes de sevrage des antidépresseurs ont été particulièrement étudiés avec les ISRS et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA). Pour les autres familles de substances, les données sont plus parcellaires.

Les manifestations peuvent être légères, apparaissant quelques jours après la réduction ou l'arrêt des antidépresseurs et disparaissant en 1 à 2 semaines. Mais, le sevrage est parfois plus difficile, avec des symptômes handicapants qui durent plus longtemps [8, 9]. Lors d’une interruption brutale, certains signes, rares mais graves, peuvent même survenir (psychose, convulsions).

À noter, en cas d'arrêt progressif, de nombreux patients signalent une intensification des symptômes lors des phases finales du sevrage, lorsque les doses administrées sont les plus faibles. Cette observation possède des bases pharmacologiques  (cf. infra).

Les symptômes de sevrage des ISRS/IRSNA

Ces symptômes sont importants à connaître, ces deux classes représentant la vaste majorité des prescriptions d’antidépresseurs. Les patients qui présentent un syndrome de sevrage signalent [7, 8, 9, 10, 11] :

• des symptômes pseudogrippaux (maux de tête, frissons, transpiration, courbatures et douleurs articulaires, fatigue, perte d’appétit) ;
• des troubles du sommeil ;
• des troubles digestifs (nausées, vomissements, diarrhée) ;
• des sensations de « choc électrique », en particulier lors de mouvements de la tête ou des yeux ;
• des vertiges, des étourdissements et des troubles de la coordination motrice ;
• des palpitations cardiaques ;
• des paresthésies (fourmillements, engourdissements) ;
• une akathisie (impossibilité physique ou psychique à rester immobile, en particulier assis, avec un besoin incessant de bouger les jambes, de piétiner, de marcher) ;
• une palinopsie (persistance d’images après la disparition d’un objet ou d’une personne du champ visuel) ;
• des troubles psychiques : anxiété, crises de panique, hypomanie, agitation, irritabilité ;
• des mouvements anormaux ;
• l’apparition ou la persistance de signes de dysfonction sexuelle (cf. Encadré).

Les symptômes de sevrage des autres antidépresseurs

Les symptômes décrits avec les ISRS et les IRSNA peuvent aussi survenir lors du sevrage d'autres types d’antidépresseurs, avec certaines variations [7] :

• le sevrage des antidépresseurs tricycliques semble provoquer moins de symptômes sensoriels et de problèmes d'équilibre, mais davantage d’hypomanie, d’akathisie et, parfois, des troubles du rythme cardiaque (sevrage anticholinergique) ;
• celui des inhibiteurs de monoamine oxydase (IMAO) non sélectifs et irréversibles semble entraîner désorientation, hypomanie, voire des symptômes de psychose ;
• pour la miansérine, des crises de panique et d'épilepsie ont été décrites en cas d’arrêt soudain du traitement.

Les facteurs de risque d’un sevrage difficile

Certains facteurs semblent augmenter le risque de sevrage difficile chez les personnes qui prennent un traitement antidépresseur, en particulier ISRS ou IRSNA [7] :

• antécédents de symptômes de sevrage lors d’oubli de prise occasionnel ou de « fenêtres thérapeutiques » pendant le traitement ;
• antécédents d’échec lors de précédentes tentatives d’arrêt du traitement ;
• posologie supérieure aux posologies habituelles.

Au-delà de ces facteurs bien établis, d’autres pourraient être impliqués :

• durée du traitement (à traitement long, sevrage plus difficile) ;
• antécédents d’effets indésirables lors de la mise en place du traitement ;
• forte crainte de l’arrêt ;
• polymédication, en particulier avec des médicaments inhibiteurs ou inducteurs enzymatiques modifiant la vitesse de métabolisme des antidépresseurs.

Symptômes de sevrage ou rechute de la dépression ?

Comment être sûr que les symptômes observés à l’arrêt d’un traitement antidépresseur sont des symptômes de sevrage et non une rechute des troubles dépressifs ? Même si cette distinction est parfois difficile à faire, certains signes permettent d’y parvenir [7] :

• les symptômes de sevrage apparaissent plus rapidement que ceux de la rechute : en moins d’une semaine contre 2 à 3 semaines pour une rechute ;
• la réintroduction du traitement lève les symptômes de sevrage en 24 à 48 heures (au moins une semaine pour les rechutes) ;
• certains symptômes n’apparaissent pas lors de rechutes : « chocs électriques », vertiges, nausées, akathisie, par exemple ;
• lors de rechute, les symptômes signalés sont sensiblement similaires à ceux observés avant le traitement. Lors de syndrome de sevrage, le patient se plaint de symptômes qu’il ou elle n’a jamais connus auparavant.

Pas de protocole universel, ni de recommandations, mais des pistes

En pratique, comment arrêter un traitement antidépresseur tout en essayant de réduire le risque de symptômes de sevrage ? Malheureusement, à ce jour, il n’existe pas de protocole consensuel. En 2021, une revue du Cochrane Institute [15] indiquait qu’il était, à cette date, impossible de conclure sur l’intérêt des diverses méthodes évaluées dans les études. L’une des raisons de cette difficulté réside dans la confusion entre symptômes de sevrage et rechute dans plusieurs travaux pris en compte. De plus, la durée de suivi médiane dans l’ensemble des protocoles ne dépassait pas 4 semaines, un temps estimé faible pour évaluer l’intérêt d’un sevrage progressif.

Depuis cette date, d’autres essais sont parus, qui ont amené diverses institutions à se prononcer au sujet du sevrage aux ISRS/IRSNA : par exemple, le National Institute for Healthcare and Care Excellence (NICE) [16], le Collège royal de psychiatrie britannique [11] ou le Centre belge d’information pharmacothérapeutique (CBIP, 7). Ces guides s’inspirent en particulier des travaux de deux psychiatres, Mark A. Horowitz et David M. Taylor [17, 18, 19, 20], qui proposent un protocole de sevrage progressif des ISRS dit « hyperbolique », inspiré par une étude sur le taux d’occupation des transporteurs de la sérotonine (SERT) selon la dose administrée (voir ci-dessous). Ce protocole est actuellement évalué dans le cadre d’une étude australienne (RELEASE : REdressing Long-tErm Antidepressant uSE in general practice) [21].

Pour les ISRS/IRSNA, le concept de sevrage « hyperbolique »

Le concept de sevrage hyperbolique a été formulé en 2019 dans un article d’Horowitz et Taylor [19]. En utilisant des données obtenues en 2004 [22] sur la relation entre le taux plasmatique de citalopram et l'occupation des transporteurs de sérotonine (obtenue à partir de PET scans du striatum), les deux auteurs suggèrent qu’une diminution linéaire des doses (par exemple 20, 15, 10, 5 puis 0 mg/j, par paliers) produit une diminution irrégulière du taux d’occupation des SERT (cf. Figure) : respectivement de 80 à 78 % (en passant à 15 mg/j), puis de 78 à 75 % (10 mg/j), puis de 75 à 60 % (5 mg/j), puis soudain de 60 à 0 % (0 mg/j). Cette soudaine et importante chute finale serait à l’origine de l’aggravation des symptômes de sevrage à la fin de la désescalade de doses.

Pour prévenir cette chute soudaine, Horowitz et Taylor suggèrent d’appliquer une diminution hyperbolique : de 20 à 10, puis 5, puis 2,5, 1, et enfin 0,5 mg/j, par paliers de 4 semaines. Avec cette méthode, les pourcentages d’occupation des SERT seraient, respectivement, de 80, 75, 60, 40, 20 et 10 %, une diminution bien plus régulière que lors d’un sevrage linéaire.

Des exemples concrets de protocoles de sevrage hyperbolique avec divers ISRS/IRSNA sont donnés dans les recommandations britanniques [11] et belges [7].

Figure - Effet de la réduction linéaire (A) et hyperbolique (B) de la dose de citalopram sur l’occupation des SERT, d’après [19], adapté par [23]

En pratique, comment mettre en place un arrêt des antidépresseurs ?

Lors de l'arrêt d’un traitement antidépresseur, certains principes doivent être respectés [7, 11, 16, 24] :

• prendre en compte le profil pharmacocinétique (les antidépresseurs ayant une demi-vie courte devront être diminués plus lentement) et la durée du traitement préalable ;
• réduire lentement la dose jusqu'à zéro de manière progressive, en prescrivant à chaque étape une proportion de la dose précédente (par exemple, 50 % de la dose précédente, par paliers de 4 semaines). Il est possible d’envisager des réductions plus faibles (par exemple, 20 ou 10 % de la dose précédente) au fur et à mesure que la dose diminue, en particulier chez les patients qui réagissent le plus mal et pour les doses les plus faibles (quand la courbe est la plus pentue). Le ressenti du patient devrait, à tout moment, informer le pourcentage de diminution entre deux doses successives ;
• s'assurer que la vitesse et la durée du sevrage sont copilotées avec le patient en décision partagée, en veillant à ce que tout symptôme de sevrage ait disparu ou soit tolérable avant de procéder à la réduction suivante de la dose ;
• si le patient présente des symptômes de sevrage inconfortables, mieux vaut reprendre le traitement antidépresseur à la dernière dose bien tolérée, puis réduire la dose à un rythme plus lent une fois que les symptômes ont disparu ;
• reconnaître que le sevrage peut prendre des semaines ou des mois avant d'être couronné de succès.

Dans certains cas, un sevrage plus rapide peut être mené : effets indésirables du traitement graves ou intolérables, changement d’antidépresseur, molécule à très longue demi-vie (fluoxétine), etc. À l’exception de la fluoxétine, les experts s’accordent pour dire que passer à 1 jour de traitement sur 2 est un mode de sevrage à éviter.

Si une personne présente des symptômes de sevrage, il est important de la rassurer en lui expliquant :

• qu'il ne s'agit pas d'une rechute de sa dépression ;
• que ces symptômes sont courants ;
• que la rechute ne se produit généralement pas dès que l'on arrête de prendre un antidépresseur ou que l'on en diminue la dose ;
• qu’après un éventuel retour à la dose précédente, les symptômes de sevrage peuvent mettre quelques jours à disparaître.

À noter, il n’existe pas de données probantes concernant l’intérêt d’un accompagnement de soutien psychothérapeutique pendant le sevrage.

Comment obtenir de très faibles dosages d’ISRS/IRSNA ?

Lors des phases finales d’un sevrage hyperbolique, les doses quotidiennes, très faibles, peuvent être difficiles à administrer en pratique. En France, des formes liquides existent uniquement pour la fluoxétine, le citalopram et l’escitalopram. Pour les autres substances, des préparations spéciales doivent être faites en pharmacie.

Aux Pays-Bas, une entreprise [25] propose des « bandes de désescalade » (tapering strips) qui sont des rouleaux ou des bandes dont les pochettes contiennent des comprimés de l’antidépresseur utilisé par le patient, leur dosage diminuant de manière très progressive jusqu’à arriver à des doses très faibles pour la dernière phase de l’arrêt. Dans une étude observationnelle menée par cette entreprise, les investigateurs ont rapporté que 71 % des patients (636 sur 895) avaient arrêté leur antidépresseur sur une durée médiane de 56 jours moyennant l’utilisation de ces bandes [26]. Celles-ci pourraient être un outil utile chez les patients pour qui le sevrage est particulièrement difficile.

Le sevrage des antidépresseurs peut se révéler difficile pour certains patients. Bien connaître les éventuels symptômes du sevrage et savoir les distinguer d’une rechute est essentiel pour prévenir les échecs (et le cycle infernal des tentatives d’arrêt/reprise du traitement qui, en se répétant, plongent les patients dans la crainte de la dépendance).

À l’exception des situations d’urgence, un sevrage progressif est toujours préférable, dont la durée et les paliers de doses doivent prendre en compte la durée du traitement préalable, celle de la demi-vie de l’antidépresseur et la sensibilité particulière du patient. Ce sevrage peut prendre plusieurs mois, voire dans certains cas, plusieurs années.

La réduction hyperbolique des doses semble plus logique que celle linéaire, malgré l’absence de données cliniques d’efficacité et les difficultés techniques pour délivrer les dosages les plus faibles.