LYTGOBI : nouvelle spécialité dans le cancer des voies biliaires

En oncologie, la spécialité LYTGOBI 4 mg comprimé pelliculé (futibatinib) est indiquée en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d’un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique avec fusion ou réarrangement du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2), ayant progressé après au moins une précédente ligne de traitement systémique.

Avant d'être commercialisé, LYTGOBI a bénéficié en France d’une autorisation temporaire d’utilisation (ATU) nominative et d’une autorisation d’accès compassionnel (AAC).

LYTGOBI fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Un nouvel inhibiteur de protéine kinase : le futibatinib

Le cholangiocarcinome (CCA) est un cancer des voies biliaires. Les cellules cancéreuses peuvent présenter des modifications du gène du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR) qui entraînent une croissance incontrôlable de ces cellules. 

Le principe actif de LYTGOBI, le futibatinib, est un inhibiteur de la tyrosine kinase qui bloque les FGFR. Ce mode d'action empêche la croissance des cellules cancéreuses. 

L’évaluation de LYTGOBI repose sur une étude clinique de phase 1/2 (FOENIX-CCA2), non comparative, réalisée chez 103 patients atteints de cholangiocarcinome intra-hépatique, c'est-à-dire un sous-groupe de la population de l'indication thérapeutique. L'âge médian était de 58 ans (22-79 ans), avec 77,7 % des patients âgés de moins de 65 ans. Ceux-ci avaient été préalablement traités par au moins une chimiothérapie systémique à base de gemcitabine + platine et présentaient des fusions ou d'autres réarrangements de FGFR2. Le critère d'évaluation principal a été le taux de réponse objective (TRO).

L’analyse principale de l'étude a été faite lors de l'extraction de base du 1^er octobre 2020. Avec un suivi médian de 17,12 mois (10,1-29,6), parmi les 103 patients constituant la population d’efficacité, 43 avaient obtenu une réponse objective, soit 41,7 % (IC95% [32,1-51,9]). Une réponse complète a été rapportée chez 1 seul patient et une réponse partielle chez 42 patients (40,8 %).

Lors de l’analyse finale (extraction de base du 29 mai 2021), des résultats similaires ont été observés : 41,7 % des patients (n = 43) avaient obtenu une réponse objective (IC95% [32,1-51,9]). 

Un SMR uniquement dans le sous-groupe de patients étudié

Dans son avis du 10 janvier 2024 [1], la Commission de la transparence (CT) souligne :

• des données d’efficacité limitées disponibles reposant sur les résultats d’une étude de phase II non comparative, alors qu'une comparaison à la chimiothérapie par FOLFOX était possible en deuxième ligne ;
• des événements indésirables (EI) fréquents et sévères (EI de grades ≥ 3 chez 76,7 % des patients et effets indésirables graves [EIG] chez 38,8 %) avec décollement séreux de la rétine identifié comme risque important dans le plan de gestion des risques (PGR).

Elle a attribué à LYTGOBI un service médical rendu (SMR) faible, uniquement dans le sous-groupe de patients atteints d’un cholangiocarcinome intrahépatique (c'est-à-dire le sous-groupe de patients inclus dans l'étude FOENIX-CCA2) localement avancé ou métastatique :

• avec fusion ou réarrangement du gène du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2) ;
• ayant progressé après au moins une ligne de traitement systémique ;
• non éligibles à une chimiothérapie par FOLFOX ;
• à la posologie de l'autorisation de mise sur le marché (AMM).

Le SMR est jugé insuffisant dans les autres situations couvertes par l’indication de l'AMM.

Selon la CT, LYTGOBI n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR). 

Place dans la stratégie thérapeutique

Sur la base des données disponibles, la CT conclut que, dans la stratégie thérapeutique, LYTGOBI est une option de traitement supplémentaire, au même titre que PEMAZYRE (pemigatinib), uniquement pour les patients prédéfinis (cf. ci-dessus).

La place de LYTGOBI par rapport à PEMAZYRE reste à ce jour à définir.

En France, la population cible c'est-à-dire éligible à un traitement par LYTGOBI, est évaluée à 100 patients maximum.

LYTGOBI en pratique

Avant d'initier le traitement, la présence de fusions ou de réarrangements du gène FGFR2 doit être confirmée par un test diagnostique approprié, conformément à l'indication de l'AMM.

Recommandations posologiques

La dose initiale recommandée est de 20 mg de futibatinib par voie orale 1 fois par jour, soit 5 comprimés en prise unique chaque jour. Une boîte contient 35 comprimés, soit la quantité suffisante pour 7 jours de traitement à cette posologie. 

Les comprimés sont pris avec ou sans nourriture, à la même heure chaque jour. Ils doivent être avalés en entier afin de s’assurer que la dose complète est administrée.

Le traitement doit être poursuivi jusqu’à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable.

Un ajustement de la dose peut être envisagé en cas d’utilisation concomitante et nécessaire d’un médicament à risque d'interaction (inhibiteurs puissants ou inducteurs puissants ou modérés du CYP3A/p-gp), ou en réponse aux toxicités éventuelles ou aux effets indésirables. Un arrêt définitif du traitement doit être envisagé selon la situation. 

Des patients sous surveillance

Les patients traités par LYTGOBI doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, en particulier : 

• surveillance de la phosphatémie : le traitement peut entraîner une hyperphosphatémie (qui a été rapportée chez 89,7 % des patients traités) ; 
• surveillance ophtalmologique : en raison du risque de décollement rétinien, un examen ophtalmologique est réalisé avant le début du traitement, 6 semaines après l'initiation et en urgence à tout moment en cas de symptômes visuels.

Des consignes pour prévenir des effets indésirables

Le futibatinib peut provoquer une sécheresse oculaire. Afin de prévenir ou traiter cet effet indésirable, un hydratant ophtalmique peut être prescrit si nécessaire.

Pour tous les patients, des restrictions alimentaires qui limitent la consommation de phosphate sont recommandées dans le cadre de la prise en charge de l’hyperphosphatémie. Les patients doivent informer leur médecin en cas de lésions cutanées douloureuses, de crampes musculaires, d'engourdissement ou de picotements autour de la bouche, ou d'anomalie du rythme cardiaque. 

Un traitement de réduction des phosphates doit être instauré lorsque le taux de phosphates sériques est ≥ 5,5 mg/dL. Si le taux de phosphates sériques est > 7 mg/dL, la dose de futibatinib doit être modifiée en fonction de la durée et de la gravité de l’hyperphosphatémie. En particulier, le traitement est suspendu si le taux de phosphates sériques est > 10 mg/dL.

Une hyperphosphatémie prolongée peut causer une minéralisation des tissus mous, y compris une calcification cutanée, une calcification vasculaire et myocardique, une anémie, une hyperparathyroïdie et une hypocalcémie qui peuvent provoquer des crampes musculaires, l’allongement de l’intervalle QT et des arythmies.

Lorsque les mesures de réduction des taux de phosphate sérique sont mises en place, le risque d'hypophosphatémie doit être surveillé. 

Une hypophosphatémie sévère peut se manifester par de la confusion, des crises d'épilepsie, des troubles neurologiques focaux, une insuffisance cardiaque, une insuffisance respiratoire, une faiblesse musculaire, une rhabdomyolyse et une anémie hémolytique.

Identité administrative

Liste I
Prescription hospitalière réservée aux médecins compétents en cancérologie et aux spécialistes et services d'oncologie médicale
Surveillance particulière pendant le traitement
Boîte de 35, CIP 3400930276600
Remboursable à 100 % [2] (cf. Encadré)
Prix public = 2 238,05 euros TTC [3]
Agrément aux collectivités [4] (cf. Encadré)
Laboratoire Taiho Pharma