Prévention des infections à VRS chez les personnes âgées : faut-il vacciner ?

Le virus respiratoire syncytial (VRS) est un virus à ARN appartenant au genre Orthopneumovirus et à la famille des Pneumoviridae. Il contient trois glycoprotéines membranaires distinctes, dont G et F, responsables de l'adhésion du virus à la cellule hôte et de l'internalisation du virion dans la cellule. La protéine F est également responsable de la formation du syncytium (fusion de cellules) et de la bronchiolite nécrosante caractéristique de cette infection. Le VRS, comme les virus de la grippe, est très variable. On distingue deux sous-types distincts de VRS, A et B. Le VRS est assez contagieux (R0 = 3 à 4,5) et se transmet essentiellement par voie respiratoire (toux et éternuements) et de façon manuportée [1].

Les symptômes des infections à VRS chez les adultes

Chez l’adulte, la symptomatologie des infections à VRS est variable. Elles peuvent n’affecter que les voies respiratoires supérieures (rhinopharyngite, otite moyenne, sinusite, voire angine) ou atteindre les voies respiratoires inférieures (trachéite, bronchite et bronchiolite, pneumonie). Cette dernière n’est pas rare : dans plusieurs études, ont été rapportés des signes radiologiques de pneumonie chez 30 à 67 % des malades infectés par le VRS et hospitalisés, et une progression vers une détresse respiratoire aiguë chez 8 à 16 % de ces patients [2].

Le risque de maladie grave et d’hospitalisation liées au VRS est fonction de l’âge, mais surtout de la présence de comorbidités (cf. Encadré) : maladie coronaire, insuffisance cardiaque congestive, bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), asthme, néphropathies chroniques, diabète ou immunodépression (traitements contre le cancer ou pour prévenir le rejet d’une greffe, par exemple). Les personnes âgées de plus de 75 ans vivant en établissements d’accueil de longue durée sont particulièrement à risque de formes graves d’infection par le VRS.

Comme pour celles des nourrissons, les infections des adultes par le VRS  sont saisonnières, survenant généralement de début octobre à fin janvier (dans l’hémisphère nord).

Quel est le poids des infections à VRS dans les viroses respiratoires aiguës saisonnières ?

Évaluer le poids des infections à VRS dans la masse totale des infections respiratoires aiguës saisonnières des adultes est délicat. Pour reprendre les mots choisis de la Haute Autorité de santé (HAS) [2] : « Le fardeau du VRS chez l’adulte est inégalement apprécié d’après les données disponibles, en raison du caractère non spécifique des manifestations cliniques, de l’absence de recherche systématique de l’agent responsable par prélèvement nasopharyngé et du caractère variable de la circulation virale d’une année à l’autre. » À ces raisons s’ajoutent le sous-dosage et la sensibilité potentiellement faible des tests diagnostiques standard chez les adultes [3]. De fait, selon les pays et les études, les infections à VRS sont soit considérées comme minoritaires [2], soit comme équivalentes à la grippe sur le plan des hospitalisations et des décès [4, 5].

Dans sa recommandation concernant les vaccins contre le VRS [2], la HAS indique que, en France, en termes d’infections respiratoires aiguës (IRA) : « Pour la saison 2022-2023, la part du VRS a été estimée à 7,6 % (contre 31,4 % pour les virus grippaux et 10,9 % pour le SARS-CoV-2). Durant la saison 2023-2024, les IRA dues au VRS représentaient 6,6 % (contre 21,4 % pour les virus grippaux et 15 % pour le SARS-CoV-2). Chez les personnes âgées de 60 ans et plus, le taux de positivité du VRS était de 5 % durant la saison 2023-2024 contre 23,7 % pour le SARS-CoV-2 et 15,1 % pour les virus grippaux. » Le pourcentage d’IRA non attribuables à ces trois virus est lié à des infections par des rhinovirus et des métapneumovirus.

Lorsqu’on s’intéresse aux hospitalisations liées au VRS chez les adultes, selon les données de Santé publique France (SpF, citées dans [2]), une moyenne de 2 782 hospitalisations par an a été rapportée durant la période 2015-2020, mais 11 936 hospitalisations durant la saison 2022-2023. Les adultes de 65 ans et plus représentaient 77 % des patients hospitalisés parmi les adultes (contre 7 % des 60-64 ans, 9 % des 65- 69 ans, 10 % des 70-74 ans, 11 % des 75-79 ans et 47 % des 80 ans et plus). Une part importante des malades hospitalisés était porteuse de comorbidités : hypertension artérielle (46 % des cas), insuffisance cardiaque (34 %), BPCO (29 %), diabète (22 %) et immunodépression (29 %).

Toujours selon les données de SpF concernant les adultes, 2 148 admissions en services de soins critiques (SSC) liées à des infections par le VRS ont eu lieu durant la saison 2022-2023. Les personnes de 65 ans et plus représentaient 66 % des admissions en SSC parmi les adultes (contre 11 % des 60-64 ans, 13 % des 65-69 ans, 14 % des 70-74 ans, 13 % des 75-79 ans et 26 % des 80 ans et plus).

Durant la saison 2023-2024, en France, le VRS a été à l’origine d’une part faible (8 %) des cas d’infections graves admis en SSC à la suite d’une IRA (grippe : 52 %, Covid-19 : 41 %). Par ailleurs, sur un échantillon de 132 patients admis en SSC pour une infection due au VRS, 94 % présentaient au moins une comorbidité. La mortalité a été de 12 % dans cette population.

ABRYSVO et AREXVY, les premiers vaccins contre le VRS chez l’adulte

Parce que l’infection naturelle contre le VRS ne produit pas d’immunité durable, la recherche vaccinale se penche depuis longtemps sur ce virus, tant chez le nourrisson que chez l’adulte. Récemment, deux vaccins recombinants destinés aux adultes ont été autorisés à la commercialisation dans de nombreux pays :

• ABRYSVO [6] est un vaccin bivalent recombinant sans adjuvant, constitué de quantités égales de deux antigènes F du VRS stabilisés en forme préfusion, représentant respectivement les deux sous-groupes A et B du VRS. Il est autorisé pour vacciner les adultes de 60 ans et plus, mais également les femmes enceintes [7], dans une optique de protection passive du nourrisson, un peu à la manière des anticorps monoclonaux BEYFORTUS (nirsévimab) ou SYNAGIS (palivizumab).
• AREXVY [8] est un vaccin monovalent recombinant dont l’antigène correspond à une protéine de surface F du RSV qui est conservée dans les sous-types A et B, associé à l’adjuvant AS01E. Il est autorisé dans la vaccination des adultes de 60 ans et plus.

Dans le contexte de la protection des personnes âgées, la HAS [2] recommande la vaccination saisonnière contre le VRS des sujets de 75 ans et plus, afin de réduire le nombre d’infections aiguës des voies respiratoires inférieures liées à ce virus. Elle considère que les vaccins ABRYSVO (non remboursable à ce jour dans cette indication) et AREXVY (non remboursable à ce jour) peuvent être utilisés dans le cadre de cette recommandation (une seule injection). De plus, la HAS recommande cette vaccination chez les personnes de 65 ans et plus présentant des pathologies respiratoires chroniques (particulièrement une BPCO) ou cardiaques (particulièrement une insuffisance cardiaque) susceptibles de décompenser lors d’une infection à VRS (cf. notre article du 11 juillet 2024).

Quelle efficacité pour ces vaccins ?

Ces vaccins ont été évalués dans des études de phase III randomisées, contrôlées par placebo et en double aveugle. Dans les deux cas, seules les données concernant les infections des voies respiratoires inférieures non sévères et ne nécessitant pas d’hospitalisations ont été présentées, ces essais n’ayant pas assez de puissance pour analyser celles relatives aux hospitalisations ou aux décès.

Les données d'efficacité d'ABRYSVO

L’essai clinique de phase III portant sur ABRYSVO [9] a été mené sur 36 862 patients immunocompétents de 60 ans et plus, dans sept pays. Les données d'efficacité ont été collectées entre août 2021 et janvier 2023 (une saison complète de VRS pour les participants de l'hémisphère nord et de l'hémisphère sud et une deuxième saison partielle pour les participants de l'hémisphère nord uniquement). La durée moyenne entre la vaccination et la fin du suivi de l'efficacité était d'environ 12mois par participant.

L’efficacité vaccinale a été évaluée sur deux critères de jugement principaux : infection avec au moins 2 symptômes et infection avec au moins 3 symptômes (dans les deux cas avec mise en évidence du VRS). Elle variait :

• de 65 % (IC95% [36-82], n=58 infections) en fin de saison 1 à 49 % (14-71, n=68) en saison 2, concernant les infections avec 2 symptômes ou plus ;
• de 86 % (32-99, n=16) en saison 1 à 79 % (23-96], n=17) en saison 2 concernant les infections avec 3 symptômes ou plus.

L’efficacité vaccinale, évaluée chez les participants de 65 ans et plus sur une seule saison, allait de 90 % (25-100, n=11, ≥ 3 symptômes) à 83 % (50-99, n=28, ≥ 2 symptômes). À noter que les estimations dans les classes d’âge plus élevées (60-69 ans et 70-79 ans) étaient non significatives (effectifs insuffisants). L’efficacité vaccinale évaluée chez les participants présentant au moins un facteur de risque (sans limite d’âge), sur une seule saison, a été estimée entre 64 % (15-86, n=30, ≥ 2 symptômes) et 82 % (17-98, n=13, ≥ 3 symptômes).

Aucune donnée n’est disponible sur l’efficacité d’une dose de rappel.

Les données d'efficacité d'AREXVY

L’essai clinique de phase III portant sur AREXVY [10] a été mené sur 24 973 patients immunocompétents de 60 ans et plus, dans 17 pays. Les données d'efficacité ont été collectées entre mai 2021 et mars 2023, soit deux saisons complètes de VRS pour les participants de l'hémisphère nord et une saison complète de VRS pour ceux de l'hémisphère sud. La durée moyenne entre la vaccination et la fin du suivi de l'efficacité était d'environ 15 mois par participant.

L’efficacité vaccinale d’AREXVY était de 83 % (58-94, n=47 infections) sur une seule saison et de 67 % (48-80, n=169) sur deux saisons cumulées. Chez les participants de 65 ans et plus, elle allait de 83 % (55-95, n=34) sur une seule saison à 61 % (39-76, n=125) sur deux saisons cumulées. Les estimations variaient de manière similaire entre les deux saisons dans les classes d’âge 60-69 ans et 70-79 ans. L’efficacité vaccinale évaluée chez les participants présentant au moins une comorbidité (sans limite d’âge) a été estimée entre 95 % (66-100, n=19) sur une seule saison et 67 % (42-82, n=88) sur deux saisons cumulées.

À noter, l’étude portant sur AREXVY a exploré l’efficacité d’une dose de rappel : 67 % (48-80, n=30), efficacité qui n’est pas différente de celle de la première dose en saison 2.

Les questions qui demeurent concernant l’efficacité

L’évaluation de l’efficacité de ces vaccins est compliquée par de nombreux facteurs :

• l’effectif des études, pourtant important, semble avoir été trop réduit pour récolter un nombre conséquent d’événements cliniques, comme suggéré par la largeur des intervalles de confiance. En particulier, dans l’étude portant sur ABRYSVO, les personnes de plus de 65 ans et celles ayant des comorbidités étaient clairement insuffisamment nombreuses ;
• les critères cliniques retenus pour caractériser les infections constatées sont différents de ceux utilisés par les autorités sanitaires pour les évaluations épidémiologiques (avec, en particulier, la non prise en compte des formes graves) ;
• l’absence de données relatives aux diverses comorbidités, en particulier chez les personnes les plus jeunes (60-64 ans) ;
• l’absence de données d’efficacité sur la réduction du nombre d’hospitalisations et de décès imputables soit au VRS, soit à la décompensation d’une comorbidité ;
• les personnes dont l'immunité était compromise (et qui sont donc à risque aggravé d’infection sévère) ont été exclues des études cliniques. Certaines d'entre elles pourraient pourtant présenter une réponse immunitaire atténuée à la vaccination contre le VRS.

Il reste donc des questions sur l’efficacité de ces vaccins pour prévenir les hospitalisations et les décès, en particulier chez les personnes les plus âgées et celles immunodéprimées. De plus, avec les données actuellement disponibles, il n’est pas possible de se prononcer sur l’intérêt éventuel d’un rappel (et sur sa périodicité). À noter, selon la HAS [2] : « Tant pour AREXVY que pour ABRYSVO, l’augmentation des taux des anticorps est constatée à un an et à 18 mois après la vaccination mais une diminution des taux au cours du temps est observée. »

Le choix des agences de régulation de recommander ces vaccins préférentiellement aux personnes de plus de 75 ans ou à celles de plus de 60-65 ans (selon les pays) avec comorbidités repose donc davantage sur le fait que ces populations sont le plus à risque de développer des formes graves, voire mortelles, que sur les données présentées qui montrent, certes, une certaine efficacité, mais plutôt sur des formes peu sévères et des patients peu à risque de formes graves.

Quels sont les effets indésirables de ces vaccins ?

Concernant ABRYSVO, plus de 17 000 sujets de 60 ans et plus ont reçu ce vaccin dans le cadre des études cliniques. Il a été mis en évidence un bon profil de tolérance. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté était les douleurs au site de vaccination (11 %). Dans la majorité des cas, les réactions ont été de sévérité légère à modérée et se sont résolues dans les 1 à 2 jours suivant leur apparition [6, 11].

Les proportions de participants ayant présenté des effets secondaires dans le mois suivant la vaccination étaient de 9 % dans le groupe ABRYSVO contre 8,5 % dans le groupe placebo. Les effets indésirables évalués comme étant liés à la vaccination ont été rapportés à une fréquence de 1,4 % contre 1 % dans les groupes ABRYSVO et placebo, respectivement.

La fréquence des effets indésirables graves était similaire dans les groupes ABRYSVO et placebo (4,3 % contre 4,1 %) [3].

Concernant AREXVY, plus de 17 000 personnes de 60 ans et plus ont reçu au moins une dose, avec un recul médian de plus de 17 mois après cette première dose. Plus de 4 000 sujets de 60 ans et plus ont reçu 2 doses de vaccins à 12 mois d’intervalle. Les effets indésirables les plus fréquents étaient une douleur au site d'injection (61 %), de la fatigue (34 %), des douleurs musculaires (29 %), des maux de tête (28 %) et des douleurs articulaires (18 %) [8, 12]. Ils étaient généralement d'intensité légère ou modérée et disparaissaient quelques jours après la vaccination. La plupart des autres effets secondaires ont été rares et rapportés de manière similaire dans les groupes de l'étude.

La fréquence des effets indésirables graves était du même ordre dans les groupes AREXVY et placebo (4,4 % contre 4,3 %) [3]. 

Pour les deux vaccins, la coadministration avec le vaccin contre la grippe saisonnière ne semble affecter ni l’immunogénicité des vaccins contre le VRS, ni leur profil de sécurité.

Que répondre aux patients qui se demandent s’ils devraient se faire vacciner ?

La recommandation de la HAS résume clairement le profil des patients qui pourraient bénéficier de la vaccination contre le VRS :

• les personnes de 75 ans et plus, en particulier celles vivant dans des établissements d’accueil de longue durée ;
• les personnes souffrant de comorbidités exposant à un risque accru de forme grave d’infection par le VRS et justifiant une hospitalisation. Dans cette population, l’âge à partir duquel proposer cette vaccination varie selon les pays : 65 ans (France et Irlande), 60 ans (Belgique, Autriche, Suède, Pologne, Norvège, États-Unis).

L’Autriche, la Pologne et les États-Unis ont également fait le choix de recommander cette vaccination dès l’âge de 60 ans sans facteur de risque de forme sévère (sans comorbidité). Aux États-Unis, cette décision a été justifiée par le fait que, si le nombre d’hospitalisations en lien avec le VRS chez l’adulte concerne majoritairement les sujets de 65 ans et plus, l’analyse par tranche d’âge note que le nombre d’hospitalisations des 60-65 ans est proche de celui des 65-69 ans. Par ailleurs, il existe une disparité dans l’âge moyen des cas d'infections par le VRS hospitalisés selon les ethnies (et les ressources sociales), avec un âge de survenue plus précoce dans certaines populations [2]. Cette dimension socio-économique pourrait également s’appliquer dans le contexte français.

La mise sur le marché de ces deux vaccins a le mérite de rappeler la place des infections par le VRS dans les infections respiratoires aiguës saisonnières de l’adulte, en particulier de la personne âgée. Malgré les difficultés à quantifier leur importance relative, il est clair qu’elles constituent un danger significatif pour les sujets âgés, en particulier ceux qui souffrent de comorbidités ou qui vivent en collectivité.

Malgré l’absence de données relatives à la protection contre les formes graves, et au regard de la bonne tolérance de ces vaccins, la vaccination contre le VRS semble judicieuse pour les personnes les plus à risque d’infection sévère pouvant mener à une hospitalisation, dans une démarche de décision partagée avec les patients. Cette démarche sera également l’occasion de rappeler l’importance des gestes barrières (port d’un masque FFP2, aération des locaux, désinfection des mains) dans la prévention des infections à VRS, comme dans celle des autres viroses respiratoires saisonnières.