AMGLIDIA : glibenclamide buvable pour traiter le diabète sucré néonatal

En néonatalogie et pédiatrie, AMGLIDIA suspension buvable est un nouveau médicament de glibenclamide indiqué pour traiter le diabète sucré néonatal (cf. Encadré 1) chez les nouveau-nés, les nourrissons et les enfants.

Le glibenclamide appartient à la classe des sulphonylurées (sulfamide hypoglycémiant). Les sulfonylurées comme AMGLIDIA se sont révélées efficaces chez les patients présentant des mutations des gènes codant pour le canal potassique dépendant de l’ATP de la cellule bêta et un diabète sucré néonatal transitoire lié au chromosome 6q24.

La gamme AMGLIDIA compte deux spécialités :

• AMGLIDIA 0,6 mg/ mL suspension buvable (boîte jaune)
• AMGLIDIA 6 mg/mL suspension buvable (boîte violette)

Avant d'être commercialisé dans le droit commun, AMGLIDIA a bénéficié en France d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) dès 2015, puis d'une autorisation d'accès compassionnel (AAC) en 2021. 

Intérêt et évaluation du glibenclamide sur le diabète néonatal

Les sulphonylurées, dont le glibenclamide, agissent sur les cellules bêta du pancréas en inhibant les canaux potassiques dépendants de l’ATP. Ils rétablissent la libération de l'insuline dans le sang, ce qui entraîne une amélioration des symptômes du diabète. 

AMGLIDIA a fait l'objet de deux évaluations par la Commission de la transparence (CT) en vue de sa prise en charge par l'Assurance maladie, en 2019 [1] puis en 2024 [2]. 

Dans l’avis initial de 2019, l’examen d’AMGLIDIA reposait sur :

• deux études démontrant l'efficacité de comprimés de différentes sulfonylurées en remplacement de l’insuline ; 
• l'étude de phase II NEOGLI démontrant l'intérêt de la forme buvable de glibenclamide, en termes d'acceptabilité pour les enfants et les parents ainsi que de tolérance par rapport aux comprimés. 

Dans l'avis de 2024, les nouvelles données sont principalement issues de l'extension de l'étude NEOGLI avec un suivi jusqu'à 39 mois.

La CT a attribué à AMGLIDIA :

• un service médical rendu (SMR) important en 2019, mais non précisé en 2024 ; 
• une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR IV) en 2019 et en 2024.

Elle souligne que le besoin médical pour traiter le diabète néonatal est très partiellement couvert par les insulines, imposant de disposer de médicaments efficaces, bien tolérés et adaptés à l’administration dans une population pédiatrique.

Dans la stratégie thérapeutique, AMGLIDIA est le seul traitement de première intention indiqué dans le diabète néonatal ; il doit être instauré le plus précocement possible après le diagnostic et le rétablissement d'un équilibre métabolique en cas d'acide-cétose inaugurale, et sans attendre la confirmation génétique du diagnostic. 

Si la mutation des gènes codant pour le canal potassique dépendant de l'ATP de la cellule bêta ou si un diabète sucré néonatal lié au chromosome 6q24 sont confirmés, AMGLIDIA est le seul traitement recommandé.

En l’absence d’amélioration sous AMGLIDIA, et si le diagnostic moléculaire n’est pas encore confirmé, ce médicament doit être interrompu et un traitement par insuline envisagé.

AMGLIDIA en pratique

AMGLIDIA se présente en suspension buvable prête à l'emploi. Cette suspension doit être utilisée dans les 30 jours après la première ouverture du flacon. 

La dose journalière est répartie en 2 prises par jour, à prendre avant les repas y compris l'allaitement ou le biberon. 

Mode d'administration : deux formats de seringues

Deux présentations d'AMGLIDIA 0,6 mg/mL sont commercialisées : 

• l'une avec une seringue de 1 mL, fine et graduée par incréments de 0,05 mL : cette seringue est utilisée pour des volumes ≤ 1 mL ;
• l'autre avec une seringue de 5 mL graduée par incréments de 0,1 mL : cette seringue doit être utilisée pour des volumes > 1 mL.

Pour AMGLIDIA  mg/mL, seule une seringue de 1 mL est fournie (graduation par incrément de 0,05 mL). 

La dose prescrite doit être prélevée à l'aide de la seringue sélectionnée et administrée directement dans la bouche de l’enfant. Il n’est pas nécessaire d’agiter le flacon avant l’administration.

Seule la seringue pour administration orale incluse dans l’emballage extérieur doit être utilisée.

Une administration par une sonde d’alimentation doit être évitée.

Calcul de la dose

La dose de glibenclamide est calculée en fonction du poids du patient.

Le traitement par AMGLIDIA doit être initié à 0,2 mg/kg par jour réparti en 2 doses à prendre avant les repas (y compris l’alimentation au biberon). Les protocoles d'introduction du glibenclamide (en milieu hospitalier ou en ambulatoire) sont détaillés dans les monographies VIDAL d'AMGLIDIA.

La dose est augmentée de 0,2 mg/kg/jour jusqu’à obtenir une indépendance vis-à-vis de l’insuline. Pour éviter de dépasser la dose quotidienne acceptable de benzoate de sodium, la dose quotidienne d’AMGLIDIA ne doit pas dépasser 1 mL/kg/jour.

Les patients doivent être étroitement surveillés par leur médecin traitant au cours de la phase de titration. 

La dose calculée en mg doit être convertie en mL de suspension buvable sur l'ordonnance. Le volume à administrer le plus proche du volume calculé doit être utilisé.

Prescription en mL et choix du dosage à prescrire

Comme AMGLIDIA est administré avec une seringue graduée en mL, la dose quotidienne prescrite sur l'ordonnance doit être exprimée en mL par le médecin ; la concentration d'AMGLIDIA à utiliser (0,6 mg/mL ou 6 mg/mL) doit être précisée.

En raison d'un risque de surcharge en benzoate de sodium, pour éviter de dépasser la dose quotidienne de 1 mL/kg/jour d'AMGLIDIA, AMGLIDIA 0,6 mg/mL ne doit pas être utilisé pour des posologies supérieures à 0,6 mg/kg/jour.

Le tableau ci-dessous présente les posologies maximales recommandées (en mg/kg/jour) pour lesquelles AMGLIDIA 0,6 mg/mL peut être utilisé.

 Tableau - Posologie maximale recommandée (d'après la monographie AMGLIDIA 0,6 mg/mL)

Dans tous les autres cas (posologie supérieure à 0,6 mg/kg/jour), il faut utiliser AMGLIDIA 6 mg/mL.

En résumé : choix de la dose, choix du dosage, choix de la seringue

La prescription d'AMGLIDIA doit suivre les étapes suivantes (cf. Encadré 2) : 

• choix de la dose de glibenclamide en mg/jour (répartie en 2 prises par jour) ;
• calcul de la dose en mg/kg/jour pour déterminer le dosage approprié : 
  • si ≤ 0,6 mg/kg/jour : AMGLIDIA 0,6 mg/mL,
  • si > 0,6 mg/kg/jour : AMGLIDIA 6 mg/jour ;
• calcul du volume (mL) par prise pour sélectionner la seringue :
  • pour un volume ≤ 1 mL : seringue de 1 mL,
  • pour des volumes > 1 mL : seringue de 5 mL. 

Lors de la dispensation, le pharmacien doit être vigilant au dosage délivré, à l'expression de la dose à administrer (en mL) et à la seringue à utiliser. Ces éléments doivent être revérifiés lors de l'administration. 

Encadré 2 - Exemple de calculs (extrait du guide à l'intention du prescripteur) [3]

Surveillance des patients

La surveillance des patients porte sur les éléments suivants :

• glycémie ;
• cétonurie ou cétonurie ;
• taux d'hémoglobine glycosylée (tous les 3 mois pour évaluer l'équilibre métabolique de l'enfant).

Au cours de la phase de titration, la glycémie capillaire doit continuer à être surveillée 4 fois par jour et au coucher, dans la mesure où les besoins en insuline peuvent continuer à diminuer, ou la dose d’AMGLIDIA peut nécessiter une adaptation. Lorsque l’état d’équilibre est atteint, la glycémie capillaire n’a plus besoin d’être contrôlée quotidiennement, sauf dans les situations cliniques à risque de déséquilibre métabolique. Dans tous les cas, l’HbA1c doit être contrôlée tous les 3 mois.

Identité administrative

• Liste I
• Prescription initiale hospitalière annuelle
• Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en pédiatrie ou en endocrinologie, diabétologie et nutrition
• Remboursable à 65 % (cf. Encadré 3) [4]
• Agrément aux collectivités (cf. Encadré 3) [5]
• AMGLIDIA 0,6 mg/mL suspension buvable 
  • Flacon de 30 mL + 1 adaptateur pour flacon + 1 seringue pour administration orale de 1 mL, CIP 3400930149911 
  • Flacon de 30 mL + 1 adaptateur pour flacon + 1 seringue pour administration orale de 5 mL, CIP 3400930149928
  • Prix public TTC = 1 098,67 euros [6]
• AMGLIDIA 6 mg/mL suspension buvable 
  • Flacon de 30 ml + 1 adaptateur pour flacon + 1 seringue pour administration orale de 1 mL, CIP 3400930149935
  • Prix public TTC = 4 189,69 euros [6]
• Laboratoire Bioprojet