Pourquoi les femmes souffrent-elles davantage de maladies auto-immunes ?

Les maladies auto-immunes (MAI), caractérisées par l’agression de certaines cellules de notre corps par le système immunitaire, sont diverses et fréquentes : au moins 80 affections recensées [1] et 5 % de la population des pays industrialisés concernés [2]. Elles représentent la 3^e cause de maladie après le cancer et les pathologies cardiovasculaires [3].

Les MAI les plus courantes sont [4] :

• les dysthyroïdies (thyroïdite d’Hashimoto et maladie de Basedow) ;
• la maladie cœliaque ;
• la polyarthrite rhumatoïde ;
• le diabète de type 1 ;
• la sclérose en plaques ;
• le lupus érythémateux.

Ces maladies ont une origine multifactorielle qui inclut divers éléments [4, 5] :

• génétiques : les MAI sont exceptionnellement monogéniques et leur prédisposition repose plutôt sur l’action d’un ensemble de gènes. Au sein d’une même famille, différentes MAI peuvent survenir, suggérant l’existence d’une combinaison de mutations partageant des voies pathogéniques communes [6]. À titre d’exemple, 20 des 421 gènes qui interagissent dans la constitution des complexes majeurs d'histocompatibilité (CMH, antigène HLA) semblent exercer une influence sur la prédisposition aux MAI ;
• épigénétiques : le contrôle de l’expression des gènes, en particulier ceux portés par le chromosome X, parait fortement impliqué (cf. ci-dessous) ;
• environnementaux :        
  • des infections, par exemple les liens entre l'infection par le virus d’Epstein-Barr et l'apparition d’une sclérose en plaques [7],
  • certaines substances, par exemple l'exposition aux particules de silice qui augmente le risque de lupus érythémateux, de polyarthrite rhumatoïde et de sclérodermie [5].

Un risque de MAI multiplié par 4 chez les femmes

Les MAI présentent une particularité notable : entre 70 et 80 % des personnes qui en souffrent sont des femmes.

Le sex-ratio varie selon la MAI, mais pour la vaste majorité d’entre elles, les femmes sont surreprésentées [6] :

• 18 femmes pour 1 homme dans la thyroïdite de Hashimoto ;
• de 9 à 15 femmes pour 1 homme dans le syndrome de Gougerot-Sjögren ;
• 12 femmes pour 1 homme dans la sclérodermie ;
• 9 femmes pour 1 homme dans le lupus érythémateux ;
• 7 femmes pour 1 homme dans la maladie de Basedow ;
• 3 femmes pour 1 homme dans la sclérose en plaques, la maladie cœliaque et la polyarthrite rhumatoïde.

Pour certaines MAI, le sex-ratio est égal à 1 : psoriasis, diabète de type 1, vitiligo, par exemple.

Enfin, pour de rares MAI, les hommes sont plus touchés que les femmes :

• 2 hommes pour 1 femme dans le syndrome de Guillain-Barré et la spondylarthrite ;
• de 2 à 9 hommes pour 1 femme dans le syndrome de Goodpasture (maladie des anticorps antimembrane basale glomérulaire).

Il est à noter aussi que globalement :

• les MAI plus fréquentes chez les femmes sont plutôt à médiation humorale. Les dommages tissulaires sont provoqués par des anticorps auto-immuns du fait d’une réponse immunitaire orientée vers un phénotype T helper de type 2 (Th2) ;
•  les MAI plus fréquentes chez les hommes sont plutôt à médiation cellulaire. Les dommages sont provoqués par des cellules de l’immunité (réponse de type Th1).

Pourquoi cette surreprésentation des femmes dans les MAI ? La question intrigue depuis des années et a fait l’objet de nombreux travaux. La compréhension de cette particularité pourrait permettre des avancées importantes sur la pathogenèse de ces maladies.
Il est à noter que, outre les femmes (46 XX), il a été montré qu’en cas de chromosome X supplémentaire chez les hommes (syndrome de Klinefelter [47 XXY]) ou chez les femmes (trisomie X [47, XXX]), il existe également un risque accru de certaines MAI [8].

Aujourd’hui, plusieurs pistes coexistent pour tenter d’expliquer cette surreprésentation féminine, sans s’exclure mutuellement. En particulier, sont émises des hypothèses :

• hormonales (effets immunomodulateurs des hormones sexuelles) ;
• relatives aux mécanismes d’élimination des cellules immunitaires dirigées contre les cellules de la personne (lymphocytes T autoréactifs) ;
• relatives aux mécanismes d'inactivation d'un des deux chromosomes X.

Première hypothèse : les effets immunomodulateurs des hormones sexuelles

En raison de la présence de récepteurs hormonaux dans et sur les cellules immunitaires, les hormones sexuelles peuvent influencer différents aspects de l’immunité [5, 9]. On considère que les œstrogènes (17-β estradiol, E2) et la prolactine sont plutôt immunostimulants, alors que la progestérone et la testostérone sont plutôt immunosuppressives. Leurs effets (en particulier ceux d’E2) sont variables selon la dose et le type de récepteurs cellulaires activés, mais, en général :

• les œstrogènes à doses élevées augmentent la production d’anticorps par les plasmocytes, réduisent la production de cytokines pro-inflammatoires et inhibent l’action de cellules tueuses (Natural Killer, NK), orientant la réponse immunitaire vers un phénotype Th2 et une réponse humorale ;
• la prolactine augmente les anticorps, régule le développement des lymphocytes CD4 et stimule la production de cytokines pro-inflammatoires ;
• la progestérone stimule le passage d'une réponse immunitaire pro-inflammatoire à une réponse immunitaire anti-inflammatoire, favorise la différenciation des lymphocytes T régulateurs (Treg, immunosuppresseurs) et exerce un effet inhibiteur sur les cellules NK et sur l’immunité innée ;
• la testostérone inhibe la production de cytokines pro-inflammatoires et d’anticorps, réduit l'activité cytotoxique des cellules NK, et favorise l'expression des cytokines anti-inflammatoires.

Quelles conséquences sur l'immunité féminine en général ?

Les implications concrètes de ces effets hormonaux sur le système immunitaire sont :

• la résistance plus élevée aux infections virales des femmes en âge de procréer (sous l’action de E2 qui favorise la production d’anticorps) [10] ;
• la meilleure réponse à la vaccination des femmes en âge de procréer (pour la même raison) [10] ;
• la tolérance immunitaire de la mère vis-à-vis du fœtus. L’action immunosuppressive de la progestérone contribue à faciliter le passage, au moment de l'implantation de l’embryon, d'une réponse Th1/Th17 pro-inflammatoire (favorisant le rejet), à une réponse Th2/Treg (favorisant la tolérance et inhibant la toxicité des cellules NK) [5] ;
• la bonne protection des fœtus et des nourrissons contre les infections par le passage de quantités significatives d’anticorps à travers le placenta et dans le lait maternel (les hormones de la grossesse favorisant la production d’anticorps).

Quelles conséquences relatives aux MAI ?

Dans le contexte des MAI, une des conséquences des effets des hormones sexuelles est leur impact sur l’intensité des symptômes durant la grossesse [5] :

• dans les MAI à médiation humorale (Th2), comme le lupus érythémateux, les taux élevés d’E2 et de progestérone de la grossesse sont associés à une augmentation des poussées (production accrue d'autoanticorps) ;
• inversement, dans les MAI à médiation cellulaire (Th1), comme la polyarthrite rhumatoïde et la sclérose en plaques, la grossesse a un effet protecteur.

Toujours dans le domaine de la modulation hormonale de l'intensité des symptômes, chez les souris mâles souffrant du modèle murin de la polyarthrite rhumatoïde, la castration augmente la production d’autoanticorps et aggrave les symptômes [9].

Cependant, si l’influence des hormones sexuelles sur l’intensité des MAI est bien établie, leur rôle dans la plus forte prévalence féminine de ces maladies est encore difficile à mettre en évidence. Néanmoins, il ressort de différentes études [11] que :

• chez les souris mâles, la castration semble favoriser l’induction (expérimentale) de MAI « féminines » comme le lupus érythémateux ou la thyroïdite auto-immune ;
• l’administration de testostérone à des souris femelles semble les protéger des MAI [12].

Une piste a récemment été identifiée qui pourrait expliquer, en partie, les effets des hormones sexuelles, notamment les œstrogènes, sur la prévalence féminine des MAI. Elle concerne les mécanismes d’élimination naturelle des lymphocytes T capables de réagir contre les cellules de notre corps : c’est l’hypothèse liée au modulateur de transcription AIRE.

Deuxième hypothèse : les effets des œstrogènes sur le modulateur de transcription AIRE

Les MAI sont dues à un dysfonctionnement du système immunitaire au niveau de la tolérance thymique. Pour rappel, le thymus est le site d’éducation des lymphocytes T et d’élimination de ceux d’entre eux qui sont naturellement réactifs contre nos antigènes : c’est l’acquisition de la « tolérance thymique ».

Cet apprentissage repose sur des interactions entre les lymphocytes T et les cellules épithéliales thymiques qui expriment des protéines spécifiques de cellules de notre corps, dont les TSA (Tissue Specific Antigens). Or, l’expression de ces protéines spécifiques est contrôlée par le modulateur de transcription AIRE (AutoImmune REgulator).

Une analyse de la relation entre le sexe, les hormones et AIRE, dans des modèles cellulaires humains et murins, montre qu’après la puberté, ce modulateur est moins exprimé chez les femelles que chez les mâles (sous l’action des œstrogènes) [11].

Chez la souris, l’expression de AIRE en fonction du sexe est corrélée à la susceptibilité des lignées murines à développer ou non des MAI :

• chez les souris SJL et C57BL/6 (sensibles au MAI), les mâles expriment significativement plus de AIRE que les femelles. Ils produisent plus de TSA et éliminent davantage de lymphocytes autoréactifs ;
• en revanche, chez les souris C3H (résistantes aux MAI), aucune différence d’expression du modulateur de transcription AIRE liée au sexe n’a été retrouvée.

Dans l’espèce humaine, une étude comparative du transcriptome thymique (l’ensemble des ARN produits dans le thymus) a été réalisée en fonction du sexe. Il en ressort que :

• les femmes, comparées aux hommes, sous-expriment significativement les TSA régulés par AIRE. À partir de la puberté, le processus de tolérance thymique serait moins efficace chez les femmes, ce qui entraînerait une augmentation du nombre de lymphocytes autoréactifs et, donc, un accroissement de leur susceptibilité aux MAI ;
• les hommes maintiennent le niveau d’expression de AIRE et des TSA toute leur vie. Cela contribuerait à préserver la tolérance thymique, limitant ainsi la migration de lymphocytes autoréactifs vers les organes.

Troisième hypothèse : l’inactivation partielle du chromosome X

Dans les cellules féminines, la présence de deux chromosomes X expose potentiellement à un « surdosage » des protéines exprimées par X. Pour éviter cet excès, l’un des X est systématiquement inactivé : dans chaque cellule, le X d’origine maternelle ou paternelle est aléatoirement inactivé pendant la différenciation des tissus embryonnaires [13]. Ce phénomène est appelé « lyonisation » du nom de Mary F. Lyon, qui découvrit ce mécanisme.

L’inactivation d'un des deux X est obtenue via la production par le X qui va rester actif d’un ARN non codant, dénommé « Xist » (pour X Inactive Specific Transcript, prononcé « Exist »). Xist vient recouvrir le chromosome X bientôt inactif. De son côté, le chromosome X actif se protège de Xist en produisant un ARN antisens de Xist dénommé « Tsix » (pourTranscript Specific Inactive X).

L'inactivation du X, essentielle pour l'immunité

En termes d’immunité, l’inactivation d'un des deux X est importante, car le chromosome X contient les gènes de nombreuses protéines impliquées dans la réponse immunitaire. Par exemple [14] :

• le ligand CD40L ;
• le récepteur de chimiokine CXCR3 ;
• la N-acétylglucosamine transférase liée à l'oxygène ;
• la FOXP3 (forkhead box P3, marqueur des lymphocytes Treg) ;
• les récepteurs Toll-like 7 et 8 (TLR7, TLR8 impliqués dans l’immunité innée) ;
• le récepteur IL-2 gamma ;
• la tyrosine-protéine kinase BTK ;
• le récepteur IL-9, etc.

Mais cette inactivation n’est jamais complète. Au moins 23 % des gènes du chromosome X inactivé échapperaient aux effets inhibiteurs de Xist [2] :

• de manière systématique pour environ 15 % des gènes (par exemple, KDM6a impliqué dans la réponse immunitaire et pro-inflammatoire) ;
• occasionnellement pour environ 10 % des gènes. Parmi ces derniers, des gènes en lien avec l’immunité, par exemple CXCR3 ou TLR7 (qui enclenche la réponse immunitaire innée et la production d’interféron-1).

Une surproduction de TLR7 et TLR8

En 2018, une équipe française [15] a montré que, chez les hommes souffrant de syndrome de Klinefelter (47, XXY ; davantage à risque de MAI) et chez les femmes, le gène codant pour TLR7 échappe à l’inactivation du X dans certains lymphocytes B, monocytes et cellules dendritiques présentatrices d’antigènes. Pour cette équipe, cette surexpression de TLR7 pourrait significativement contribuer à la plus forte prévalence des MAI chez les femmes, éventuellement associée à la surexpression de TLR8, CXCR3, KDM6a, CD40L, etc.

En 2019, une autre étude [8] s’est intéressée aux hommes souffrant de polyarthrite rhumatoïde. Les auteurs ont trouvé, chez 25 à 30 % de ces patients, une surexpression des gènes codant pour TLR7 et TLR8 (aboutissant à une réponse inflammatoire exacerbée). En essayant de comprendre l’origine de cette surexpression, surprenante chez des hommes, les auteurs ont identifié des patients « mosaïques » qui présentaient :

• des cellules de type Klinefelter (47, XXY) ;
• voire des cellules « féminines » (46, XX) issues de cellules maternelles intégrées in utero lors d’un phénomène dit « de microchimérisme maternel ».

Chez ces patients mosaïques, jusqu’à 1,4 % des cellules sanguines présentaient ce type d’anomalies. Dans ces cellules, une inactivation partielle du deuxième X se traduisait par une surproduction de TLR7 et TLR8, ce qui pourrait expliquer leur prédisposition à la polyarthrite rhumatoïde.

Quatrième hypothèse : l’antigénicité du complexe Xist

Une nouvelle hypothèse est récemment venue rejoindre les précédentes. Elle concerne également l’ARN Xist (et les 81 protéines qui s’y lient pour former le « complexe Xist »), mais indépendamment de son interaction avec le chromosome X.

Des souris mâles transgéniques d’intérêt...

Dans une étude publiée en février 2024 [3], une équipe s’est intéressée au pouvoir antigénique du complexe Xist (une trentaine des protéines du complexe ayant été identifiées comme antigéniques). Pour réaliser cette évaluation, les auteurs ont eu l’idée de modifier Xist pour lui faire perdre sa capacité à neutraliser l'un des X. Ce gène modifié a été intégré dans le génome de souris mâles (qui habituellement n’expriment pas Xist, n’ayant pas de X à neutraliser). L’objectif était donc d’évaluer si ce complexe Xist modifié avait un effet sur la prédisposition aux MAI, malgré l’absence d’effets sur le chromosome X.

Lorsque ces souris mâles transgéniques ont été exposées au pristane (une substance qui déclenche un modèle murin de lupus érythémateux) :

• elles ont développé un lupus dont la sévérité était très significativement plus élevée que celle observée sur des souris mâles non transgéniques également exposées au pristane ;
• les lymphocytes B et T de ces souris mâles transgéniques présentaient des caractéristiques similaires à ceux de souris femelles non transgéniques.

... et des autoanticorps chez l’homme

Par ailleurs, les auteurs ont mis en évidence, chez des personnes souffrant de MAI (lupus érythémateux, sclérodermie, dermatomyosite), des autoanticorps réagissant contre le complexe Xist qui n’ont pas été retrouvés chez des patients contrôles. Il sera intéressant de voir si ces autoanticorps sont identifiés chez des hommes souffrant du syndrome de Klinefelter ou de mosaïcisme.

Conclusion

Dans l’état des connaissances actuelles, il semble que la plus grande vulnérabilité des femmes vis-à-vis des maladies auto-immunes est liée à plusieurs facteurs non exclusifs, dont :

• l’efficacité diminuée du processus de tolérance thymique après la puberté sous l’effet des œstrogènes ;
• l’inactivation incomplète du deuxième chromosome X permettant la surexpression de protéines immunitaires pro-inflammatoires ;
• le pouvoir antigénique du complexe Xist ;
• l’action modulatrice pro-inflammatoire des œstrogènes et de la prolactine (et l’absence de l’action anti-inflammatoire de la testostérone, présente chez les hommes).

L’étude de cette prédisposition féminine révèle un de ces puzzles complexes dont l’immunologie a le secret. Mais elle permet une meilleure connaissance des mécanismes physiopathologiques des MAI et, donc, de nouvelles pistes de traitement de ces maladies, chez les femmes comme chez les hommes.