Bonnes et mauvaises nouvelles de la Covid-19

Janvier 2024 et les derniers mois de 2023 ont été riches en publications intéressantes autour de la Covid-19, et en particulier autour du Covid long. Nous vous proposons un tour d’horizon de celles qui ont suscité le plus d’intérêt.

Une piste sérieuse vers des marqueurs spécifiques du Covid long

Une étude importante vient d’être publiée dans la revue Science [1] sur les modifications observées dans le sang après un épisode de Covid-19. Pendant 1 an, les auteurs ont suivi 268 personnes, dont 113 avait eu un épisode de Covid-19. Parmi celles-ci, 40 présentaient encore des symptômes 6 mois après l’épisode initial (donc un Covid long). Leurs prélèvements sanguins ont été soumis à une analyse poussée : les concentrations d’environ 6 600 protéines ont été mesurées, à la recherche de différences significatives entre les groupes de patients. Il ne s’agissait pas de cibler certaines protéines, mais d’explorer l’ensemble des protéines mesurables, sans a priori.

Chez les patients souffrant de Covid long, les auteurs ont mis en évidence des concentrations plus faibles d'antithrombine (inhibiteur de la coagulation) et des concentrations plus élevées de thrombospondine-1 et de facteur de von Willebrand - deux facteurs associés à la formation de thromboses. De plus, il a été constaté une activation accrue de la cascade du complément pendant la phase aiguë de la maladie, qui persistait 6 mois après la fin de cette phase. Plus précisément, il s'agissait d'anomalies de la formation du complexe terminal du complément (TCC) qui, en s’intégrant dans les membranes cellulaires, déclenche l’activation ou la lyse des cellules, contribuant ainsi à des dommages tissulaires (ce qui active la cascade du complément, dans une boucle délétère).

Globalement, les sujets atteints de Covid long avaient des taux élevés de marqueurs de lésions tissulaires et une signature thrombo-inflammatoire, caractérisée par une augmentation des marqueurs d'activation endothéliale, une lyse des globules rouges, une hausse des marqueurs d'activation plaquettaire et des agrégats monocytes-plaquettes, en particulier chez les personnes dont les symptômes persistaient depuis plus de 12 mois.

Enfin, ces patients présentaient des signes d'activation persistante de la voie classique du complément médiée par les anticorps, associés à une augmentation des taux d'immunoglobulines G anti-CMV (cytomégalovirus) et anti-EBV (virus d'Epstein-Barr). Il avait déjà été suggéré par d’autres auteurs que l’activation de ces virus pendant la phase aiguë augmentait le risque de développer un Covid long [2]. Ces anomalies avaient aussi été repérées dans d’autres études, de manière moins systématique [2, 3, 4].

L’importance de ce travail colossal a été de fournir de bons candidats pour un éventuel test diagnostique du Covid long, test qui manque cruellement aujourd’hui et dont l’absence oblige les praticiens à identifier cette maladie par élimination des autres causes possibles des symptômes observés.

De plus, certains médicaments existent pour bloquer la cascade du complément, qui pourraient faire l’objet d’études cliniques dans le contexte du Covid long. 

Cerveau et Covid-19, un sacré coup de vieux ?

Les troubles cognitifs sont largement signalés au cours du Covid long, quelle que soit la gravité de la maladie initiale. Mais leur trajectoire de récupération et leur physiopathologie restent inconnues.

Un préprint récent [5] a décrit les résultats d’une étude nationale multicentrique britannique dans laquelle ont été suivies, pendant 1 an, 351 personnes atteintes de Covid long et souffrant de signes neurologiques ou psychiatriques (sans diagnostic neurologique antérieur), comparés à plus de 2 927 témoins sains appariés. Les 351 patients avaient été hospitalisés lors de leur épisode aigu de Covid-19. Les capacités cognitives ont été surveillées, ainsi que des marqueurs biologiques et l’imagerie cérébrale.

Au cours de ce suivi, les déficits cognitifs mesurés concernaient l’ensemble des domaines de la cognition, qu'il existe ou non des complications neurologiques cliniques, avec des marqueurs élevés de lésions cérébrales (Nfl-L et GFAP) et une réduction du volume du cortex cingulaire antérieur, même 1 an après l'infection aiguë. La gravité de l'atteinte infectieuse initiale et les symptômes psychiatriques postaigus étaient associés aux déficits les plus importants. Un traitement par corticostéroïdes pendant la phase aiguë a semblé jouer un rôle protecteur contre ces déficits cognitifs.

Les troubles cognitifs se sont d’abord améliorés (premier suivi à une médiane de 111 jours après inclusion) puis stabilisés sans revenir aux valeurs du groupe témoin. La réduction du volume du cortex cingulaire antérieur persistait 1 an après la phase aiguë.

Comparés aux données obtenues du groupe témoin apparié selon l'âge, les déficits cognitifs constatés dans cette étude étaient équivalents, en termes d'ampleur, « au vieillissement [habituellement] observé entre 50 et 70 ans ».

Vers une épidémie de maladie de Parkinson post-Covid-19 ?

Autre mauvaise nouvelle, des chercheurs américains [6] sont parvenus à infecter in vitro, par le SARS-CoV-2, des neurones dopaminergiques du mésencéphale dérivés de cellules souches pluripotentes humaines. Cette infection a déclenché une réponse inflammatoire et une sénescence cellulaire. Toujours in vitro, ces effets négatifs étaient atténués par trois médicaments : la metformine, l'imatinib et le riluzole.

Devant ces résultats, les auteurs ont recherché, dans la substance noire de 13 personnes décédées et ayant eu une Covid-19, des signes de souffrance des neurones sécrétant la dopamine. Une signature inflammatoire, une sénescence cellulaire des neurones dopaminergiques ainsi que de faibles niveaux d’ARN de SARS-CoV-2 ont pu être identifiés dans leur substance noire (mais pas dans des prélèvements sur des sujets décédés n’ayant pas eu de Covid-19). En outre, ils y ont observé un nombre réduit de neurones et de fibres dopaminergiques chez les patients ayant eu une forme sévère de Covid-19.

Si ces résultats reflètent ce qui peut se passer dans la substance noire lors d'une Covid-19, cela signifierait que certaines personnes infectées pourraient être exposées à un risque accru de développer, à terme, une maladie de Parkinson, comme évoqué par ailleurs [7, 8]. Pour rappel, après la pandémie de grippe espagnole, une maladie neurologique était apparue (l’encéphalite léthargique ou maladie de von Economo) qui se compliquait fréquemment d'un syndrome parkinsonien après quelques années, voire des décennies [9, 10, 11]. En conséquence, les auteurs de l’étude alertent les praticiens et recommandent une grande vigilance vis-à-vis d’une possible flambée de maladie de Parkinson dans les années à venir.

Autres miscellanées covidiennes

Les applications mobiles de contact tracing sont fiables

Une étude britannique publiée dans la revue Nature [12] a exploré la fiabilité d’une application mobile destinée à alerter les personnes potentiellement exposées (« contact tracing » reposant sur la géolocalisation et les cas confirmés par un test positif). L'équipe a analysé 7 millions de contacts notifiés par l'application Covid-19 du National Health Service en Angleterre et au Pays de Galles, qui alertait les usagers lorsqu’ils avaient été en contact avec une personne infectée par SARS-CoV-2 pendant au moins 15 minutes à 2 mètres au plus. Cette analyse a montré une forte relation entre les scores de risque calculés par l'application et la probabilité de transmission réelle (mesurée par les cas déclarés à la suite d'une alerte).

Les expositions plus longues à des distances plus grandes présentaient un risque similaire à celui des expositions plus courtes à des distances plus proches. La probabilité de transmission confirmée par un test positif déclaré a d'abord augmenté de manière linéaire avec la durée de l'exposition (1,1 % par heure) et a continué à s'accroître pendant plusieurs jours. Les transmissions résultaient généralement d'expositions d'une durée comprise entre 1 h et plusieurs jours (médiane de 6 h, intervalle interquartile de 1,4 à 28). Les ménages représentaient environ 6 % des contacts, mais 40 % des transmissions, confirmant ainsi la prépondérance des transmissions intrafamiliales.

Les vaccins protègent du Covid long

L’effet protecteur des vaccins contre SARS-CoV-2 vis-à-vis du Covid long se confirme, tant chez les adultes que chez les enfants. Une étude menée dans trois pays (Royaume-Uni, Espagne et Estonie) sur plus de 10 millions de personnes qui avaient été vaccinées et 10 millions non vaccinées [13] a montré une réduction de 40 % de ce risque, notamment avec les vaccins à ARNm. La protection contre le Covid long était particulièrement marquée chez les sujets qui présentaient peu de risques de forme sévère de Covid-19. Une étude nationale suédoise publiée récemment [14] a révélé une protection vaccinale globale de 58 % contre le Covid long, qui variait en fonction du nombre de doses reçues (1 dose : 21 %, 2 doses : 59 %, 3 doses : 73 %).

Selon un autre travail récent [15], chez les enfants, le vaccin confère une protection de 41,7 % contre le Covid long (diagnostiqué dans l'année qui suit l'administration du vaccin). La protection était plus robuste chez les adolescents (50,3 %) que chez les enfants de 5 à 11 ans (23,8 %). Elle diminuait avec le temps, passant de 61,4 % 6 mois après la vaccination à 10,6 % 18 mois après celle-ci.

Ces études confirment que la vaccination reste la meilleure protection contre le Covid long, y compris chez les enfants.

Des probiotiques contre le Covid long ?

Un curieux essai randomisé, contrôlé par placebo et en double aveugle, a été mené à Hong Kong. Le déséquilibre du microbiote intestinal (dysbiose) est l’une des pistes physiopathologiques explorées dans le Covid long (voir la récente revue bibliographique sur le sujet publiée par la Haute Autorité de santé [16]). Dans cette étude chinoise [17], 463 patients souffrant de Covid long ont été randomisés pour recevoir soit une préparation de probiotiques (SIM01, 10 milliards d'unités formatrices de colonies, 2 fois par jour par voie orale), soit un placebo, pendant 6 mois.

SIM01 contient, entre autres, 3 souches bactériennes (Bifidobacterium adolescentis, B. bifidum et B. longum) associées à 3 prébiotiques (substances favorisant la croissance de ces souches : galacto-oligosaccharides, xylo-oligosaccharides et dextrine résistante).

Après 6 mois de traitement, par rapport au groupe placebo, des proportions significativement plus élevées de sujets du groupe SIM01 ont signalé un soulagement de la fatigue, des troubles de la mémoire, des difficultés de concentration, des troubles gastro-intestinaux et du malaise général. La prise de SIM01, l'infection par des variants Omicron, la vaccination avant l’épisode de Covid-19 et le fait d’avoir eu une forme légère de Covid-19 aiguë étaient des facteurs prédictifs de l'atténuation des symptômes. Cette étude nécessite d’être reproduite pour confirmer ces résultats.

Les très nombreuses équipes qui travaillent sur les diverses dimensions de l’infection par SARS-CoV-2 continuent de produire des données intéressantes sur son épidémiologie, ses conséquences en termes de santé, la physiopathologie du Covid long, etc. Leurs résultats feront sans aucun doute avancer l’ensemble des disciplines associées à l’infectiologie, tant vis-à-vis des stratégies de gestion d’une épidémie que des protocoles de soins des personnes souffrant de syndromes postinfectieux.