Lamotrigine : réduire les effets indésirables cutanés en respectant le bon usage

La phase de titration doit être respectée et adaptée au schéma thérapeutique.

Deux mois seulement après ses recommandations (cf. notre article du 4 juillet 2023) visant à limiter les effets indésirables cutanés graves associés à la lamotrigine (LAMICTAL et génériques - cf. Encadré), l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et les laboratoires commercialisant ce médicament émettent une nouvelle alerte pour rappeler les règles de bon usage de ce médicament [1, 2].

**Encadré - Indications thérapeutiques de la lamotrigine**
La lamotrigine est indiquée en neurologie pour le traitement de l'épilepsie de l'enfant et de l'adulte (cf. VIDAL Recos « Épilepsie de l'adulte » et « Épilepsie de l'enfant ») : chez les adultes et adolescents de 13 ans et plus : soit en monothérapie soit en association dans le traitement des épilepsies partielles et généralisées, incluant les crises tonico-cloniques, en association à un autre traitement (mais la lamotrigine peut être l'antiépileptique de première intention) dans le traitement des crises associées au syndrome de Lennox-Gastaut ; chez les enfants et adolescents de 2 à 12 ans : en association dans le traitement des épilepsies partielles et généralisées, incluant les crises tonico-cloniques et les crises associées à un syndrome de Lennox-Gastaut, en monothérapie dans le traitement des absences typiques. La lamotrigine est également indiquée en psychiatrie pour le traitement des troubles bipolaires de l'adulte de 18 ans et plus (cf. VIDAL Reco « Trouble bipolaire ») : en prévention des épisodes dépressifs chez les patients présentant un trouble bipolaire de type I et qui ont une prédominance d’épisodes dépressifs. La lamotrigine n'est pas indiquée dans le traitement aigu des épisodes maniaques ou dépressifs.

Persistance des signalements de pharmacovigilance

Ce rappel précoce fait suite à la survenue récente de plusieurs cas de pharmacovigilance (sans plus de précisions) ayant signalé des éruptions cutanées graves avec un traitement par lamotrigine, seule ou en association avec du valproate.

Les effets indésirables cutanés graves surviennent généralement dans les 2 premiers mois de traitement. Il s’agit des syndromes de Stevens-Johnson, de Lyell (ou nécrolyse épidermique toxique) et du DRESS (syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques). Ils peuvent être d'issue fatale.

En France, le nombre de patients traités par lamotrigine est en moyenne de 400 000 par an (sur la base d'au moins un remboursement par conditionnement - cf. data.ansm.sante.fr).

Titration, posologie, interaction avec le valproate

L'acide valproïque majore l'exposition à la lamotrigine

Le risque d’éruption cutanée est augmenté lorsque la lamotrigine est utilisée en association à l’acide valproïque (DEPAKINE, MICROPAKINE et génériques) ou ses dérivés valpromide (DEPAMIDE) et divalproate (DEPAKOTE, DIVALCOTE), compte tenu d’une interaction pharmacocinétique à l'origine :

d'une réduction du métabolisme de la lamotrigine ;
et d'une augmentation de la demi-vie de la lamotrigine d’environ 2 fois.

L'augmentation de l'exposition à la lamotrigine majore le risque d'effets indésirables graves.

Des règles de titration à adapter selon le schéma thérapeutique

Quel que soit le schéma thérapeutique, la phase de titration (augmentation progressive de la lamotrigine) doit être respectée :

en monothérapie : titration pendant les 4 premières semaines de traitement ;
en association à l’acide valproïque ou ses dérivés : titration prudente pendant 6, voire 10 semaines selon le schéma de dose suivant :
- chez les adultes et adolescents à partir de 13 ans :
  - réduire la posologie initiale de moitié (12,5 mg, soit 1 comprimé de 25 mg 1 jour sur 2 pendant 2 semaines), puis augmenter à 25 mg/jour pendant 2 semaines,
  - puis, selon la réponse clinique, augmenter par paliers de 25 mg à 50 mg toutes les 1 à 2 semaines jusqu’à atteindre la posologie d’entretien ;
- chez les enfants et adolescents âgés de 2 à 12 ans :
  - réduire la posologie initiale de moitié (0,15 mg/kg/jour pendant 2 semaines) puis augmenter à 0,3 mg/kg/jour pendant 2 semaines,
  - puis, selon la réponse clinique, augmenter par paliers de 0,3 mg/kg/jour toutes les 1 à 2 semaines jusqu’à atteindre la posologie d’entretien.

Arrêt immédiat et investigation en cas de suspicion de réactions cutanées

Pour tous les patients adultes et enfants qui développent une éruption cutanée sous lamotrigine :

arrêter immédiatement le traitement si son imputabilité est suspectée ;
demander rapidement une évaluation spécialisée dermatologique et allergologique.

La lamotrigine devient contre-indiquée si le lien entre les éruptions cutanées et le médicament a été confirmé.

Informer les patients sur les risques et la conduite à tenir

Les symptômes évocateurs d'un effet indésirable associé à la lamotrigine sont :

une éruption cutanée ou une rougeur avec cloques et desquamation ;
de la fièvre ;
des symptômes pseudo-grippaux ;
un gonflement du visage ;
l'apparition de ganglions ;
des ulcères de la bouche, de la gorge, du nez ou des organes génitaux ;
une irritation de la bouche ou des yeux ;
des bleus ou saignements inattendus ;
une gorge douloureuse.

En présence d'un symptôme de ce type, les patients doivent consulter immédiatement leur médecin ou un service d’urgence.

Ces symptômes et la conduite à tenir sont détaillés sur la carte patient disponible dans les boîtes de chaque médicament contenant de la lamotrigine. Les patients doivent la conserver sur eux en permanence.

Pour en savoir plus

[1] Lamotrigine (Lamictal et génériques) : rappel du bon usage afin de limiter le risque d’éruption cutanée grave en particulier au début du traitement (ANSM, 15 septembre 2023)

[2] Lettre du laboratoire aux professionnels de santé (sur le site de l'ANSM, 15 septembre 2023)

Pour aller plus loin

Consultez les monographies VIDAL