Qu’est-ce que la pharmacovigilance ?

La pharmacovigilance (néologisme inventé en France, puis adopté dans toutes les langues) comprend la surveillance, l’évaluation, la prévention et la gestion du risque d’effets indésirables résultant de l’utilisation des médicaments.

Elle a été mise en place dans les années 1960 aux États-Unis, puis en Europe la décennie suivante, pour assurer la sécurité du médicament, à la suite de la survenue de plusieurs drames sanitaires : malformations après exposition in utero au thalidomide, cancers en relation avec le diéthylstilbestrol, etc.

Elle s’exerce en permanence : avant, mais surtout après la commercialisation des médicaments.

La pharmacovigilance pourquoi ?

Au moment où le médicament est commercialisé, il a fait la preuve que son rapport efficacité/tolérance était satisfaisant. Les patients peuvent ainsi en bénéficier sans retard et dans de bonnes conditions.

Cette mise sur le marché n’est en effet accordée qu’après un certain nombre d’étapes incontournables :

• Des études non cliniques (réalisées sur l’animal ou in vitro) qui évaluent les toxicités d’organe (hépatotoxicité, néphrotoxicité, etc.), mais ne sont néanmoins pas un indicateur pertinent d’un risque potentiel chez l’homme (cinétique et effet d’un médicament variable selon les espèces).

• Des essais cliniques (menés sur l’homme), indispensables à l’autorisation de mise sur le marché (AMM), qui ont comme objectif principal et méthodologie de démontrer l’efficacité du médicament. Ainsi, il sera possible, à la fin de ces essais cliniques, de comparer les critères d’efficacité du médicament à l’étude avec, soit un placebo, soit un produit de référence. Seront également comparés les effets indésirables (EI) observables pendant ces études pré-AMM, c’est-à-dire ceux qui sont précoces et fréquents (> 1 à 10 % des patients traités).

En revanche, ce n’est qu’après commercialisation qu’un signal émergent pourra être détecté. En effet, les essais cliniques :

• sont de petite taille (quelques centaines de patients) ne permettant pas de déceler les effets rares ;
• sont de courte durée (quelques semaines ou mois) ne pouvant mettre en évidence les effets survenant à plus long terme, alors même que les patients seront traités pendant plusieurs années après commercialisation ;
• incluent des personnes le plus souvent sans comorbidités et avec un emploi précis du médicament étudié, ce qui ne reflète pas le profil des patients en « vraie vie ».

Ainsi, dès la commercialisation, c’est l’administration du médicament en vraie vie, sur une durée plus longue, par une population plus large, plus hétérogène, et particulière (enfants, sujets très âgés, femmes en âge de procréer, femmes enceintes, etc.) qui sera susceptible de faire émerger des EI inconnus, rendant indispensable la surveillance des effets indésirables en post-AMM de façon à détecter le plus vite possible d’éventuels signaux de sécurité.

Focus sur les effets indésirables des médicaments

Tous les médicaments, y compris ceux utilisés pour la prophylaxie, le diagnostic et les vaccins, peuvent entraîner des effets indésirables.

Un effet indésirable médicamenteux (EIM) est une réaction (clinique et/ou biologique) nocive et non voulue, secondaire à un médicament administré à posologie normale ou résultant d'un mésusage. On parle, plus volontiers, en particulier dans les résultats d'essais cliniques, « d'événement » plutôt que « d'effet » indésirable pour décrire les manifestations observées, sans qu'on ait encore préjugé d'un lien entre manifestation et médicament.

• Un EIM est dit grave  s’il est létal, ou susceptible de mettre la vie en danger, ou d’entraîner une invalidité ou une incapacité importante ou durable, ou de provoquer ou prolonger une hospitalisation, ou encore d’être responsable d’une anomalie congénitale.
• Un EIM est dit inattendu si c’est un effet dont la nature, la sévérité ou l'évolution ne correspondent pas aux informations contenues dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP).

Les EIM peuvent toucher tous les organes, mais particulièrement la peau (urticaire, œdème de Quincke, syndrome de Lyell, etc.), le système nerveux (somnolence, syndrome extrapyramidal, encéphalopathie, etc.), cardiovasculaire (hypotension, trouble du rythme, etc.), digestif (diarrhée, ulcère duodénal, gastrite, etc.), le sang (leucopénie, thrombopénie, etc.) ou le foie (hépatites, etc.).

Le délai de survenue d’un EIM par rapport à la prise de médicament est variable :

• quelques minutes à quelques heures (ex. : hypersensibilité à l’amoxicilline) ;
• quelques jours à semaines (ex. : exanthème maculopapuleux lié au BACTRIM) ;
• quelques mois ou années (ex. : pneumopathie liée à la FURADANTINE, valvulopathie liée au MEDIATOR).

Les EIM sont prévisibles ou non : 

• Les EIM prévisibles sont en général liés aux propriétés pharmacologiques du médicament. Ils sont fréquents, peu graves, souvent dose-dépendants et donc habituellement connus au moment de l'AMM. Ils se manifestent par une perte ou une exagération de l'effet thérapeutique attendu (le plus souvent par interaction avec un autre médicament), par des effets autres que celui à la base de l’utilisation thérapeutique (ulcère gastrique des anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS], signes atropiniques des antidépresseurs tricycliques) ou encore par un syndrome de sevrage après l'arrêt du médicament (benzodiazépines, bêtabloquants, antidépresseurs, etc.).

• Les EIM indépendants des propriétés pharmacologiques sont imprévisibles, peu fréquents, souvent graves et indépendants de la posologie. Étant rares, ils ne sont décelés en général qu'en post-AMM. On distingue les EIM :
  • immunoallergiques, qui nécessitent habituellement une sensibilisation préalable et pour lesquels la reprise du médicament entraîne une récidive plus grave ;
  • pseudo-allergiques (ou anaphylactoïdes) liés à la libération d’histamine sans réaction antigène-anticorps, qui ne réclament pas de sensibilisation préalable (morphine, curares, dextran) ;
  • de mécanisme toxique direct (coloration grise de la peau avec l'amiodarone) ;
  • de mécanisme inconnu (tendinopathie avec les fluoroquinolones, hyponatrémie avec les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, etc.).

Les facteurs favorisants peuvent être :

• spécifiques du patient : âge (sensibilité accrue aux extrêmes de la vie), génétique (déficits en G6PD, variations de l'acétylation, etc.), pathologies associées (insuffisance rénale ou hépatique) ;

• spécifiques du médicament : les produits d’une même classe pharmacologique ont le plus souvent un profil de risque commun (toxicité tendino-musculaire des quinolones, digestive des AINS, œdème de Quincke/angio-œdème/toux des inhibiteurs de l’enzyme de conversion, etc.), mais qui peuvent différer au sein d’une même classe :
  • en fréquence : toxidermies des AINS plus fréquentes avec les oxicams ;
  • en gravité : EIM cutanés et digestifs plus graves avec le piroxicam qu’avec les autres AINS ;
  • en spécificité : DRESS syndrome (Drug Reaction With Eosinophilia and Systemic Symptoms) avec la fluindione au sein des antivitamines K.

D’un signal à une information sur un risque médicamenteux

Un signal de sécurité est la possibilité d’un lien entre un effet indésirable inattendu et un médicament. Il est évoqué dans des situations diverses :

• au moment de l’AMM : un effet indésirable grave a été observé très rarement, mais plus souvent (sans atteindre une signification statistique) dans le groupe du médicament à l’étude que dans le groupe témoin ou bien encore cet effet est décrit dans la même classe pharmacologique. Un plan de surveillance adapté est alors mis en place pour permettre un dépistage en population générale le plus rapidement possible.
• en post-AMM : l’observation (via les questions posées par les professionnels de santé) d’un effet indésirable inattendu grave par des centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV), le fabricant, ou les patients, les publications, l’analyse des informations enregistrées dans la base nationale de pharmacovigilance ou dans la base européenne (EudraVigilance) ou mondiale (VigiBase), etc.

Le signal est ensuite analysé :

• l’imputabilité des médicaments est établie pour chaque cas d’effet indésirable ;
• la synthèse de ces effets indésirables est faite par un CRPV désigné par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM). Elle est complétée si besoin par une étude de pharmaco-épidémiologie ;
• les résultats sont confrontés et partagés avec l’Agence européenne des médicaments (EMA) ;
• le rapport bénéfice/risque est revu avec le nouveau risque s’il est établi ;
• une éventuelle décision (suspension ou retrait de l’AMM, nouvelle précaution d’emploi ou contre-indication, etc.) fait l’objet d’une communication spécifique.