Endométriose : un test salivaire pour éviter les retards au diagnostic ?

Dans les pays industrialisés, le délai entre l’apparition des premiers symptômes et la confirmation du diagnostic d’endométriose peut atteindre de 5 à 10 ans, voire plus. Par exemple, dans une étude menée en Allemagne et en Autriche [1] 171 femmes qui avaient subi un traitement chirurgical pour leur endométriose ont été interrogées. Le délai moyen entre les premiers symptômes et le diagnostic avait été de 10,4 ans (s’échelonnant entre 2,5 et 18,3 ans pour 95 % d’entre elles). Un travail néerlandais [2] portant sur 139 femmes a rapporté une durée moyenne de 7,4 ans.

Ce délai semble être plus modeste aux États-Unis [3] : une étude ayant concerné 638 femmes âgées de 18 à 49 ans et diagnostiquées entre 2002 et 2012 fait état d'un délai moyen de 4,4 ans : 2,4 ans entre les premiers symptômes et la première consultation médicale et 2 ans entre cette consultation et la confirmation du diagnostic.

Une maladie qui touche particulièrement les adolescentes

Cette étude américaine [3] révèle également que le retard de diagnostic est significativement plus long chez les femmes qui ont consulté pour la première fois avant l’âge de 18 ans : 34,5 mois en moyenne contre 12,4 mois après l’âge de 30 ans. Cette différence pourrait être liée aux règles douloureuses, phénomène fréquent chez les adolescentes, sans qu’il s’agisse pour autant systématiquement d’endométriose.

À l’inverse, les femmes consultant pour des problèmes d’infertilité (dont l’endométriose se révèlera la cause) bénéficient d’un diagnostic plus rapide que lorsqu'il s'agit de symptômes douloureux (respectivement 21 et 100 mois selon les auteurs néerlandais [2]).

D’autres facteurs contribuent à ce retard au diagnostic

Outre l’âge, diverses hypothèses sont évoquées pour expliquer ce retard [4] :

• l’idée fausse selon laquelle les règles sont par nature inconfortables, voire douloureuses, répandue tant chez les femmes que chez les professionnels de santé non spécialisés en gynécologie ;
• le manque de sensibilisation des médecins généralistes à l’endométriose : l’équipe américaine [3] a observé un délai plus important lorsque le professionnel de santé consulté était un médecin généraliste plutôt qu’un gynécologue (40,3 mois contre 21,5 mois) ;
• les diagnostics erronés qui retardent celui d’endométriose. Dans l’étude allemande [1], 74 % des patientes interrogées avaient eu au moins un diagnostic erroné ;
• l'existence de douleurs ou de symptômes non gynécologiques, par exemple des douleurs de type sciatique ou une envie fréquente d’uriner, qui ne sont pas forcément associés à l’endométriose dans l’esprit des professionnels de santé ;
• la présence de symptômes persistant en dehors de la période des règles, l’endométriose étant perçue comme systématiquement rythmée sur le cycle menstruel ;
• éventuellement, la prescription prolongée de contraceptifs par voie orale qui pourraient masquer partiellement la maladie pendant des années.

Pour toutes ces raisons, la recherche d’un test biologique fiable et facile d’accès est un sujet prioritaire et diverses tentatives ont été menées dans ce sens.

Les microARN, une piste pour de nouveaux tests diagnostiques

Les microARN (miARN) sont de petites séquences d’ARN (de 21 à 25 nucléotides) qui ne codent pas pour une protéine, mais ont pour fonction de réguler l’expression des gènes en ciblant les ARN messagers, dont ils peuvent contrôler la traduction en acides aminés ou la dégradation. Notre génome contiendrait quelques milliers de gènes à l’origine de ces miARN qui joueraient un rôle dans l’expression d’environ 60 % de nos gènes.

En dépit du fait qu’il s’agisse d’ARN (connu pour sa fragilité), les miARN sont stables dans les fluides biologiques (sang, salive), car ils y sont excrétés en étant protégés par des protéines porteuses (par exemple, des lipoprotéines de haute densité) ou dans des vésicules (exosomes).

Depuis une quinzaine d’années, ces miARN sont étudiés comme marqueurs biologiques de certaines maladies, en particulier des cancers [5]. Par exemple, en 2008, il a été montré que trois miARN étaient particulièrement fréquents dans le sérum de patients atteints de lymphomes. Un autre miARN, miR-195, a été associé à la présence d’une tumeur du sein d’au moins 2 cm de diamètre.

Les miARN dans le contexte de l’endométriose

L’idée de mettre à profit les miARN pour diagnostiquer l’endométriose n’est pas nouvelle. Depuis quelques années, des travaux ont pour objectif de trouver des miARN qui seraient spécifiquement présents dans le sérum des patientes atteintes de cette pathologie. Par exemple, une étude de 2018 [6] a identifié 2 miARN (miR-122 et miR-199a) chez 95,6 % des participantes souffrant d’endométriose ; une autre équipe [7] a mis en évidence un profil particulier de 6 miARN (une « signature »). D’autres travaux ont été menés pour essayer d’évaluer la valeur prédictive de ces profils, mais ils ont abouti à des résultats discordants en raison de problèmes méthodologiques [5].

Plus récemment, une start-up française, Ziwig, a recherché une éventuelle signature miARN à partir d’échantillons de salive.

Une étude préliminaire pour identifier une signature miARN plus complète

En 2022, des chercheurs liés à cette start-up ont publié les résultats de leurs travaux d'identification d'une signature miRNA propre à l'endométriose [5]. À partir d’échantillons de salive recueillis auprès de 200 femmes souffrant de douleurs pelviennes chroniques compatibles avec la possibilité d’une endométriose, ils ont identifié 2 561 miARN. En utilisant un algorithme d’apprentissage automatique (la « forêt aléatoire » ou random forest [8]), ils ont ensuite établi une liste de 109 miARN particulièrement présents.

La phase suivante a consisté à évaluer la capacité de ce profil de miARN à prédire lesquelles de ces patientes étaient vraiment atteintes d’endométriose (confirmée par laparoscopie ou IRM), soit 153 des 200 femmes testées. Dans ce groupe, le test salivaire a présenté une sensibilité de 96,7 % (donc capable d’identifier 96,7 % des patientes ayant réellement une endométriose) et une spécificité de 100 % (la totalité des tests négatifs provenait de celles n'étant pas atteintes d’endométriose avérée).

Ces résultats ont été accueillis avec espoir, mais également avec beaucoup de réserves [9]. En effet, il a été reproché à cette étude d’évaluer un test diagnostique chez les mêmes femmes qui en avaient permis la conception, et de donner peu d’informations cliniques sur le stade et la nature de la pathologie des participantes (les symptômes d'endométriose sont particulièrement variables selon les patientes). De plus, l’endométriose étant une maladie inflammatoire chronique, il se pourrait que la signature observée soit spécifique de l’inflammation et non de l’endométriose. Enfin, un traitement hormonal avait pu être prescrit avant les prélèvements et la signature pourrait être en fait l’expression de gènes activés par ce traitement.

Une étude multicentrique randomisée était donc nécessaire avant de se prononcer sur ce test. Ses résultats intermédiaires viennent d’être publiés [10].

Une étude multicentrique pour valider le profil miARN identifié en 2022

Ce travail [11], mené dans cinq centres en France et toujours en cours, enrôlera 1 150 nouvelles patientes, de 18 à 43 ans, et présentant des symptômes évocateurs d’endométriose (ou ayant déjà reçu ce diagnostic). Dans la publication des données intermédiaires [10], 200 ont pu bénéficier de la recherche des 109 miARN identifiés avant d’effectuer des examens complémentaires (laparoscopie ou IRM) pour confirmer une éventuelle endométriose. Après ces examens, 159 femmes ont reçu un diagnostic avéré d’endométriose.

Selon les résultats préliminaires, la sensibilité du test salivaire est de 96,2 % (IC95% [93,7-97,3]) et sa spécificité de 95,1 % (IC95% [85,2-99,1]). À noter, 44 % des femmes ayant eu confirmation du diagnostic par laparoscopie/IRM étaient sous traitement hormonal au moment du prélèvement, contre 52 % chez celles qui n'en étaient pas atteintes, une proportion similaire.

Ces résultats sont prometteurs, mais n’écartent toujours pas la possibilité que ce profil de miARN soit spécifique d’un syndrome inflammatoire chronique. Il faudrait pour cela inclure des patientes souffrant de douleurs abdominales pour d’autres raisons inflammatoires, par exemple une maladie de Crohn.

Même si les résultats préliminaires sont intéressants, il est trop tôt pour affirmer que ce test salivaire est spécifiquement prédictif d’une endométriose ou permet d’écarter la possibilité de cette affection. D’autres études seront nécessaires pour écarter l'éventualité qu’il soit un indicateur d’un état inflammatoire chronique, quelle que soit sa cause.

Si ce test s’avère fiable, se posera la question de son intérêt économique. En effet, l’identification d’une centaine de miARN sur un prélèvement n’est, pour l’instant, pas à la portée d’un laboratoire d’analyses médicales moyen. En cas de résultat positif, son coût viendra s’ajouter à celui des examens complémentaires, qui resteront indispensables pour évaluer l’étendue et la sévérité des lésions. Son bénéfice financier éventuel concernera donc les tests revenus négatifs, en permettant d’économiser sur les examens complémentaires coûteux, en particulier la laparoscopie.

Rappelons, cependant, que les dernières recommandations ne sont pas en faveur de la laparoscopie à visée diagnostique [12]. Elle ne doit être envisagée que si un geste chirurgical justifié y est associé. L’échographie et l’IRM restent les moyens diagnostiques recommandés en, respectivement, première et deuxième intention.