NOXIBEN, nouvel hypnotique dans le traitement de courte durée des insomnies

Récemment commercialisé sur le marché français, NOXIBEN comprimé pelliculé est indiqué pour le traitement des insomnies chez l’adulte, habituellement sur une courte durée (cf. VIDAL Reco « Insomnie de l'adulte »).

Le principe actif de NOXIBEN, l'eszopiclone, est un hypnotique apparenté aux benzodiazépines. Il s'agit d'un énantiomère S de la zopiclone (spécialités IMOVANE) [cf. Encadré].

L’utilisation de benzodiazépines ou de substances apparentées aux benzodiazépines est indiquée uniquement en cas de troubles sévères, invalidants ou générant une détresse extrême.

La gamme NOXIBEN se compose de trois dosages : 

• NOXIBEN 1 mg : comprimé bleu clair avec l'inscription 1 sur une face ;
• NOXIBEN 2 mg : comprimé blanc avec l'inscription 2 sur une face ;
• NOXIBEN 3 mg : comprimé bleu avec l'inscription 3 sur une face.

Évaluation médico-économique de NOXIBEN : SMR faible

La Commission de la transparence (CT) a examiné la demande de prise en charge de NOXIBEN en 2021, dans l'ensemble de l'indication de l'autorisation de mise sur le marché (AMM). À l'issue de son évaluation médico-économique [1], elle a attribué à NOXIBEN un service médical rendu (SMR) faible, sans amélioration du service médical rendu (ASMR V).

Aux États-Unis, l'eszopiclone est commercialisé depuis plusieurs années, sous la dénomination LUNESTA. Les principales données analysées par la CT proviennent d'études américaines, parmi lesquelles : 

• 7 études multicentriques, menées entre 2003 et 2010, comparatives versus placebo, randomisées, en double aveugle, d'une durée ≤ 4 semaines pour 3 d'entre elles [2, 3, 4] et de 6 semaines à 6 mois pour les 4 autres [5, 6, 7, 8], ayant démontré la supériorité de l'eszopiclone (cf. Encadré) avec une faible quantité d'effet de l'ordre de 5 à 50 minutes sur les paramètres du sommeil évalués : 
  • latence d'endormissement (durée de l’extinction des lumières jusqu’à l’endormissement),
  • temps d'éveil intra-sommeil (durée de l’éveil après l’apparition d’un sommeil persistant),
  • temps de sommeil total ;
• une étude monocentrique d'une durée de 4 semaines menée versus zopiclone, ayant démontré la non-infériorité de l'eszopiclone en termes de score de sévérité de l'insomnie (ISI) [9], avec un score ISI moyen (écart type) de 7,41 (± 4,95) dans le groupe eszopiclone 3 mg versus 7,84 (± 5,35) dans le groupe zopiclone 7,5 mg ; la borne supérieure de l’intervalle de confiance à 90 % (0,786) a été inférieure à la marge de non-infériorité définie (1,567), p = 0,588.

Un profil de tolérance similaire aux autres benzodiazépines et apparentés

En termes de tolérance, le profil de l'eszopiclone est similaire à celui des benzodiazépines et apparentés : 

• effets indésirables très fréquents : dysgueusie ;
• effets indésirables fréquents : céphalées, nausées, somnolence, vertiges, etc. ;
• risque de dépendance pharmacologique.

Un traitement de seconde intention 

Comme pour l’ensemble des hypnotiques benzodiazépines et apparentés, la CT considère que la place de NOXIBEN dans la stratégie thérapeutique des insomnies chez l’adulte est celle d'un traitement à court terme et de seconde intention, uniquement en cas de troubles sévères, invalidants ou générant une détresse extrême, au regard des alternatives médicamenteuses disponibles. 

NOXIBEN en pratique

La dose initiale recommandée d'eszopiclone est de 1 mg.

La dose efficace  la plus faible possible doit toujours être recherchée.

Cette dose peut être portée à 2 mg ou 3 mg si cette augmentation est cliniquement indiquée. La dose totale d’eszopiclone ne doit pas dépasser 3 mg.

Populations particulières nécessitant une adaptation de dose

Chez les personnes âgées de 65 ans ou plus, une augmentation de la dose à 2 mg est possible si elle est cliniquement indiquée. Cette dose ne doit pas être dépassée.

De même, chez les patients atteints de problèmes rénaux sévères, la dose maximale recommandée est de 2 mg par nuit. 

La dose prescrite doit également tenir compte des traitements concomitants. Par exemple, elle ne doit pas dépasser 2 mg par jour chez les patients adultes non âgés prenant du kétoconazole ou d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4. Chez les patients âgés recevant un puissant inhibiteur du CYP3A4, l'eszopiclone est contre-indiquée. 

Une demi-vie de 6 heures, voire plus chez le sujet âgé

Les pics de concentration d'eszopiclone sont atteints environ 1 heure après l'administration.

La demi-vie moyenne d'élimination est d'environ 6 heures ; elle est estimée à 9 heures chez les sujets âgés (65 ans et plus), d'où l'importance de limiter la dose d'eszopiclone à 2 mg par jour maximum dans cette population. 

Traitement limité à 4 semaines, sauf cas particulier

Le traitement par eszopiclone ne doit pas être arrêté brutalement. La dose doit être progressivement réduite.

Dès l'instauration, le prescripteur doit expliquer au patient la durée du traitement et ses modalités d'arrêt du fait des risques associés.

La durée du traitement doit être limitée au minimum nécessaire à un traitement efficace et ne doit pas dépasser 4 semaines, phase d’arrêt progressif incluse.

Selon le résumé des caractéristiques du produit (RCP) cependant, il peut être nécessaire de prolonger le traitement jusqu’à une durée maximale de 6 mois dans certains cas, par exemple chez les patients présentant des insomnies chroniques. Un suivi et une évaluation de l’état du patient doivent alors être régulièrement assurés, car le risque d’usage abusif et de dépendance augmente avec la durée du traitement.

Prescription en seconde intention

Dans son avis, la CT rappelle que la prescription d'un hypnotique intervient en seconde intention, et qu'aucune benzodiazépine hypnotique ou molécule apparentée n'a d'indication dans le traitement de l'insomnie chronique. 

Le choix d'un hypnotique tient compte : 

• du profil d'insomnie du patient (insomnie d'endormissement, difficulté de maintien du sommeil ou réveil matinal prématuré) ;
• du délai (T_max) et de la durée d'action du produit, lié à la dose utilisée et à la demi-vie (cf. Tableau) ;
• du risque d'interactions médicamenteuses ;
• de l'état physiologique du patient (âge, état rénal et hépatique) ;
• du type d'activités susceptibles d'être pratiquées par le patient au décours de la prise.

Tableau - T_max et demi-vie des benzodiazépines hypnotiques et molécules apparentées (extrait de l'avis de la CT)

Conseil de prise et consignes pour les patients : 8 heures de sommeil

L’eszopiclone doit être administrée en prise unique juste avant le coucher ; la prise ne doit pas être renouvelée au cours de la même nuit.

NOXIBEN ne doit pas être pris si le patient ne dispose pas de 8 heures pour dormir [10]. Une durée de 8 heures de sommeil ininterrompu permet de limiter le risque de pertes de mémoire ou de chute (chez les personnes de 65 ans et plus). 

Identité administrative

Liste I
Prescription limitée à 4 semaines
NOXIBEN 1 mg, boîte de 14, CIP 3400930231272 
NOXIBEN 2 mg, boîte de 14, CIP 3400930231234
NOXIBEN 3 mg, boîte de 14, CIP 3400930231203
Remboursable à 15 % [11]
Prix public TTC = 1,61 euro [12]
Agrément aux collectivités [13]
Laboratoire GL Pharma France