Roxadustat (EVRENZO) : nouveau principe actif dans l'anémie associée à une maladie rénale chronique

Un nouveau médicament est mis à disposition, en pharmacie de ville et à l'hôpital, dans le traitement des patients adultes présentant une anémie symptomatique associée à une maladie rénale chronique (MRC), EVRENZO comprimé pelliculé.

Son principe actif, le roxadustat, est une nouvelle substance active, la première à disposer d'une AMM au sein de la classe pharmaco-thérapeutique des inhibiteurs de la prolyl hydroxylase du facteur induit par l'hypoxie (HIF-PHI) [cf. Encadré 1].

La gamme EVRENZO comporte cinq dosages, à 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg et 150 mg de roxadustat.

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Évaluation médico-économique : un SMR important pour une population restreinte de patients

L'évaluation médico-économique d'EVRENZO a fait l'objet d'un avis en mars 2022 [1], dans lequel la Commission de la transparence (CT) s'est prononcée en faveur de la prise en charge d'EVRENZO dans une population de patients restreinte.

La CT a en effet attribué un service médical rendu (SMR) important, sans amélioration du SMR (ASMR V), dans le traitement de l’anémie symptomatique associée à une maladie rénale chronique uniquement chez les patients adultes qui ne sont pas déjà traités par un agent stimulant l’érythropoïèse (ASE), non dialysés ou dialysés depuis moins de 4 mois.

Dans cette population, EVRENZO est considéré comme un traitement de première intention, au même titre que les ASE.

En revanche, un SMR insuffisant a été attribué à EVRENZO dans le reste de son indication d'AMM, ce qui correspond :

• aux patients qui reçoivent déjà un traitement par ASE, qu’ils soient dialysés ou non ;
• aux patients dialysés depuis au moins 4 mois qui ne sont pas déjà traités par un ASE.

Un total de huit études réalisées chez des patients dialysés ou non dialysés

À l'appui de son avis, la CT a pris en compte les résultats des huit études cliniques de phase III (toutes baptisées avec un nom de chaîne de montagnes), multicentriques, randomisées, comparatives, réalisées chez des patients anémiques atteints de maladie rénale chronique (MRC) [cf. Tableau I]. La durée de traitement prévue dans ces différentes études était d’au moins 52 semaines.

Tableau I - Études intégrées dans l'analyse poolée d'efficacité

Les études réalisées chez les patients non dialysés

Quatre études ont été menées chez des patients avec une MRC de stade 3 à 5, non dialysés et non traités par ASE. Leur objectif était d'évaluer l’efficacité et la tolérance du roxadustat dans le traitement de l’anémie (correction et maintien dans l'intervalle cible de 10 à 12 g/dL) : 

• 3 études de supériorité, en double aveugle, versus placebo (ALPS, ANDES, OLYMPUS) [2, 3, 4] ;
• 1 étude de non-infériorité, en ouvert, versus darbépoétine alfa [DA] (DOLOMITES) [5].

Ces études avaient pour critère de jugement principal la proportion de patients répondeurs au traitement après 24 semaines (taux d'hémoglobine égal ou supérieur à 11 g/dL après traitement ou augmentation par rapport au taux d'inclusion) : 

• dans les études versus placebo, la supériorité du roxadustat a été démontrée avec, selon l’étude, un taux compris entre 77 % et 86 % dans les groupes roxadustat contre 6,6 % à 9,9 % dans les groupes placebo :
• la non infériorité du roxadustat a également été démontrée par rapport à la DA sur le critère de jugement principal, avec une proportion de patients répondeurs au cours des 24 premières semaines de traitement de 89,5 % dans le groupe roxadustat et de 78 % dans le groupe DA, soit une différence de 11,5 % (IC95% [5,7 ; 17,4]) (population PPS*).

* population Per Protocol Set : population constituée de tous les patients randomisés ayant reçu au moins 8 semaines de traitement et ayant au moins une évaluation du taux d’hémoglobine post-traitement et sans déviation majeure au protocole tels que défini

Les études réalisées chez les patients dialysés

Quatre études de non-infériorité ont par ailleurs été réalisées chez des patients dialysés, sous hémodialyse ou dialyse péritonéale versus ASE (époétine alfa et/ou darbépoétine alfa), dont : 

• 1 étude de correction du taux d'Hb chez des patients récemment dialysés (insuffisance rénale chronique terminale) versus époétine alfa (HIMALAYAS) [6] ;
• 2 études de maintien du taux d’Hb dans la cible après conversion d’un traitement par ASE au roxadustat (PYRENEES, SIERRAS) ;
• 1 étude évaluant les deux approches (correction et conversion) (ROCKIES) [7].

Le critère de jugement principal était l'évolution du taux d'Hb entre l'inclusion et la valeur moyenne des semaines 28-36 (PYRENEES, SIERRAS, ROCKIES), sans prise de traitement de secours dans les 6 semaines précédentes et au cours de la période d’évaluation, ou le taux de répondeurs au traitement après 24 semaines sans recours à une thérapie de secours dans les 6 semaines précédant l’évaluation (HIMALAYAS).

Selon les résultats de ces études, la non-infériorité du roxadustat comparé aux ASE a été démontrée dans l’ensemble des études en termes de variation du taux d’Hb entre l’inclusion et la valeur moyenne des semaines 28-36 (critère de jugement principal des études PYRENNEES, SIERRAS et ROCKIES et critère de jugement secondaire hiérarchisé de l’étude HYMALAYAS).  Dans l’étude HYMALAYAS, la non-infériorité du roxadustat en comparaison à l’EPO-α a été démontrée en termes de proportion de patients répondeurs au traitement au cours des 24 premières semaines.

Au total, l’efficacité du roxadustat a été démontrée à la fois chez les patients non dialysés et chez les patients dialysés, principalement sur la variation du taux d’Hb à court terme (supériorité versus placebo et non-infériorité versus ASE), ainsi que sur le moindre recours au fer IV chez les patients non dialysés en comparaison aux ASE (démontré dans 4 des 5 études versus ASE).

En outre, la CT note que l'administration per os d'EVRENZO « devrait permettre d'améliorer le parcours de soins des patients ».

Un profil de tolérance qui « soulève des remarques » de la CT 

Concernant le profil de tolérance du roxadustat, la CT émet des réserves en raison de la mise en évidence :

• chez les patients dialysés : d'un risque d’événements indésirables graves plus élevé avec le roxadustat que sous ASE, notamment de thrombose de la fistule artério-veineuse, particulièrement délétère dans cette population, ainsi que des arrêts de traitement globalement plus fréquents notamment en lien avec un événement indésirable ;
• chez les patients non dialysés n’étant pas en cours de traitement par ASE avant inclusion : d'une incertitude sur l’existence d’un surrisque d’événements cardiovasculaires majeurs versus placebo chez les patients non dialysés n’étant pas en cours de traitement par ASE avant inclusion, avec une augmentation statistiquement significative des MACE (critère composite incluant la mortalité toutes causes confondues, l’infarctus du myocarde et l’AVC) [HR 1,38 (IC95% : 1,07 ; 1,79)] et de la mortalité totale (HR 1,40 [IC95% : 1,02 ; 1,91]) retrouvée dans 1 des 3 études versus placebo (étude OLYMPUS), ainsi qu'une augmentation des MACE retrouvée dans 1 des 2 analyses groupées réalisées versus placebo (HR 1,26 [IC95% : 1,02 ; 1,55])

Place du roxadustat dans la stratégie thérapeutique

Sur la base des données disponibles, la CT considère qu'EVRENZO est un traitement de première intention, au même titre que les ASE, dans la population de patients qui ne sont pas déjà traités par un ASE, non dialysés ou dialysés depuis moins de 4 mois (indication retenue pour la prise en charge).

Du fait des incertitudes sur l’existence d’un surrisque cardiovasculaire et de mortalité chez les patients non dialysés en comparaison au placebo, la HAS recommande de baser la décision de traiter ces patients par roxadustat sur des critères similaires à ceux qui seraient appliqués avant un traitement par ASE (cf. Encadré 2).

Démarche à respecter avant d'instaurer un traitement par roxadustat

Il convient d’évaluer toutes les autres causes d’anémie et de s’assurer que les réserves en fer sont suffisantes avant d’instaurer le traitement par roxadustat, et lors de la décision d'augmenter la dose.

D'une manière générale, la HAS rappelle les recommandations à respecter chez tout patient ayant une MRC et une hémoglobinémie ≤ 10 g/dL sur deux dosages à 5 jours d’intervalle :

• rechercher une cause extra-rénale de l’anémie, la première des causes étant la carence en fer ;
• traiter la carence en fer, si elle existe.

Pour l'évaluation de l'évolution et de l'état clinique du patient, le prescripteur doit tenir compte de la présence de symptômes d'anémie, mais également d'autres critères tels que : 

• la rapidité de la chute de la concentration en hémoglobine (Hb) ;
• la réponse antérieure à un traitement à base de fer ;
• et le risque de devoir recourir à une transfusion de globules rouges (GR).

EVRENZO en pratique

EVRENZO est administré selon un schéma comportant 3 prises par semaine, réparties sur 3 jours non-consécutifs (ne pas administrer 3 jours d'affilée). Quel que soit le dosage, chaque boîte d'EVRENZO contient 12 comprimés conditionnés en plaquettes divisées en 4 rangées de 3 comprimés.

L'administration peut se faire avec ou sans nourriture, en respectant les consignes suivantes :

• prendre chaque semaine les comprimés de la même rangée sur la plaquette ;
• avaler entièrement le comprimé, sans le mâcher, le casser ou l'écraser (en l'absence de données cliniques dans ces conditions, et afin de protéger le noyau photosensible du comprimé d'une photodégradation) ; 
• prendre le ou les comprimés au moins 1 heure après l'administration de chélateurs du phosphate (à l'exception du lanthane) ou d'autres médicaments contenant des cations multivalents tels que le calcium, le fer, le magnésium ou l'aluminium.

Recommandations de doses

La dose doit être individualisée afin de parvenir à des taux d'Hb cibles de 10 à 12 g/dL et de les maintenir.

Le traitement par roxadustat ne doit pas être poursuivi au-delà de 24 semaines si une augmentation cliniquement significative des taux d'Hb n'est pas atteinte. Dans ce cas, d'autres causes doivent être recherchées.

Avant d'initier le traitement, il convient de s'assurer que les réserves en fer sont suffisantes.

Les recommandations de dose d'initiation sont différentes selon qu'un traitement par ASE était en cours ou non : 

• pas de traitement par ASE : 70 mg 3 fois par semaine chez les patients pesant moins de 100 kg, et 100 mg 3 fois par semaine chez les patients pesant 100 kg et plus ;
• patients en cours de traitement par un ASE : la dose initiale recommandée de roxadustat est basée sur la dose moyenne d'ASE prescrite au cours des 4 semaines précédant ce changement (cf. Tableau II).

Tableau II - Doses initiales de roxadustat à prendre trois fois par semaine suivant la dose d’ASE sous laquelle était le patient

En cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B), la dose initiale doit être réduite de moitié ou arrondie à la dose la plus proche de la moitié lors de l'instauration du traitement.

La dose d'entretien individualisée est comprise entre 20 mg et 400 mg 3 fois par semaine.

La dose de roxadustat peut être augmentée ou diminuée progressivement (par paliers) à partir de la dose initiale, 4 semaines après le début du traitement, puis toutes les 4 semaines, sauf si le taux d'Hb augmente de plus de 2 g/dL, auquel cas la dose doit être immédiatement diminuée d'un palier. 

La dose maximale recommandée dépend du profil du patient (dialysé, non dialysé) : 

• patients non dialysés : ne pas dépasser une dose de roxadustat de 3 mg/kg ou de 300 mg 3 fois par semaine, la dose la plus faible étant retenue ;
• patients dialysés : ne pas dépasser une dose de roxadustat de 3 mg/kg ou de 400 mg 3 fois par semaine, la dose la plus faible étant retenue.

Surveillance du taux d'Hb et de sa variation

Les taux d'Hb doivent être contrôlés toutes les 2 semaines jusqu'à l'obtention du taux cible compris entre 10 et 12 g/dL et sa stabilisation, puis toutes les 4 semaines, ou selon la pertinence clinique.

Lors de l'adaptation de la posologie de roxadustat, il convient de tenir compte du taux d'Hb actuel et de la variation de ce taux au cours des 4 dernières semaines, et de suivre les paliers d'adaptation posologique (cf. Tableau III).

Tableau III - Règles d'adaptation posologiques d'EVRENZO

Après stabilisation du taux d'Hb dans la cible entre 10 et 12 g/dL, la surveillance des taux d'Hb doit être poursuivie régulièrement et les règles d'adaptation posologique suivies.

EVRENZO et les femmes

Le roxadustat ne doit pas être instauré chez les femmes qui prévoient une grossesse, chez celles enceintes (non recommandé pendant le premier et deuxième trimestre, contre-indiqué au troisième trimestre de la grossesse) ou lorsqu'une anémie associée à la MRC est diagnostiquée pendant la grossesse. 

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception hautement efficace :

• pendant le traitement ;
• et pendant 1 semaine au minimum après la dernière dose.

EVRENZO doit être arrêté au profit d'alternatives si une grossesse débute en cours de traitement.

Identité administrative

Liste I
Prescription initiale hospitalière annuelle 
Prescription réservée aux spécialistes en néphrologie
EVRENZO 20 mg, boîte de 12, CIP 3400930233665, prix public TTC = 53,84 euros
EVRENZO 50 mg, boîte de 12, CIP 3400930233672, prix public TTC = 133,98 euros
EVRENZO 70 mg, boîte de 12, CIP 3400930233689, prix public TTC = 187,34 euros
EVRENZO 100 mg, boîte de 12, CIP 3400930233696, prix public TTC = 267,13 euros
EVRENZO 150 mg, boîte de 12, CIP 3400930233702, prix public TTC = 400,11 euros
Remboursable à 65 % (cf. Encadré 3) [8]
Agrément aux collectivités (cf. Encadré 3) [9]
Laboratoire Astellas Pharma