Épilepsie non contrôlée de l'adulte : ONTOZRY, nouvelle option thérapeutique de troisième ligne

L'arsenal thérapeutique de l'épilepsie de l'adulte (cf. VIDAL Reco « Épilepsie de l'adulte ») compte une nouvelle spécialité :

• ONTOZRY comprimé pelliculé (cénobamate).

ONTOZRY a reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) chez l'adulte atteint d'une épilepsie non contrôlée par au moins deux traitements antérieurs, pour le traitement adjuvant des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire. 

La gamme se compose de 6 dosages (de 12,5 mg à 200 mg), et de 5 spécialités (dont le kit d'initiation qui contient 2 dosages)  : 

• ONTOZRY 12,5 mg/25 mg comprimé kit d'instauration ;
• ONTOZRY 50 mg comprimé pelliculé ;
• ONTOZRY 100 mg comprimé pelliculé ;
• ONTOZRY 150 mg comprimé pelliculé ;
• ONTOZRY 200 mg comprimé pelliculé.

En France, ONTOZRY a bénéficié d'une autorisation temporaire d'utilisation (ATU) de cohorte dès mai 2021, dans un périmètre restreint par rapport à l'AMM : 

• traitement adjuvant des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire dans la population adulte présentant une épilepsie focale non contrôlée, en échec de tous les autres traitements appropriés disponibles.

ONTOZRY fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. 

Un nouveau principe actif : le cénobamate

Le cénobamate est un nouveau principe actif. Dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP), il est décrit comme « un modulateur allostérique positif de sous-types du canal ionique de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA_A) qui ne se lie pas au site de liaison des benzodiazépines ». Le cénobamate réduit les décharges neuronales répétitives en améliorant l'inactivation des canaux sodiques et en inhibant la persistance du courant sodique.

L'efficacité et la tolérance du cénobamate ont été évaluées dans les études suivantes : 

• étude de phase IIb C017 [1], multicentrique, internationale, randomisée en double aveugle, contrôlée versus placebo, correspondant à une étude de recherche de dose (évaluation de l'intervalle de doses efficaces du cénobamate comme traitement adjuvant des crises d'épilepsies partielles) avec une période de traitement de 18 semaines. Le critère de jugement principal était le taux de répondeurs à 50 %, c'est-à-dire le nombre de patients ayant une réduction de la fréquence des crises focales d'au moins 50 % pendant la période d'entretien de 12 semaines. Le taux de répondeur par dose est décrit dans le tableau I ci-après ; 
• étude de phase II C013 [2] randomisée en double aveugle en adjuvant contrôlée versus placebo, dont l'objectif était d'évaluer l'efficacité et la sécurité du cénobamate, en termes de variation moyenne de la fréquence des crises sur 28 jours pendant la période de traitement. Une réduction de 34,1 % du nombre médian de crises mensuelles a été observé ;
• étude de phase III C021 [3] de tolérance, multicentrique internationale, en ouvert : évaluation de la tolérance et de la pharmacocinétique du cénobamate, et évaluation de l'incidence des syndromes DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) lorsque la phase de titration est plus lente et initiée à une dose plus faible (12,5 mg).

Les études C017 et C013 ont été prolongées de phases de suivi en ouvert (jusqu'à 6 ans). 

Tableau I - Étude C017 :  Proportion de patients présentant une réduction d’au moins 50 % de la fréquence des crises focales - Population mITT-M* (d'après [4])

* patients ayant reçu au moins une dose de traitement lors de la phase d’entretien et disposant d’au moins une évaluation de la fréquence des crises en période d’entretien

Les données groupées de tolérance issues des études cliniques font état d'un pourcentage de patients ayant présenté un événement indésirable (EI) de 64,8 % à 90,1 % (selon la dose) dans les groupes cénobamate versus de 63,3 % à 70,4 % dans les groupes placebo.

Les EI les plus fréquents ont été :

• une somnolence : de 18,5 % à 36,9 % dans les groupes cénobamate versus de 8,3 % à 11,9 % dans les groupes placebo ;
• les étourdissements : de 17,6 % à 33,3 % versus de 13,9 % à 16,5 % respectivement ;
• et la fatigue : de 10,6 % à 24,3 % versus de 6,4 % à 8,3 %. 

S'agissant des EI graves, le pourcentage de patients concernés a été de 1,8 % à 9,3 % dans les groupes cénobamate versus de 3,7 % à 5,6 % dans les groupes placebo. Les principaux EI graves observés dans le groupe cénobamate ont été des crises d’épilepsie et des idées suicidaires (≥ 2 patients). 

Un SMR important, sans ASMR

Sur la base des données disponibles, la Commission de la transparence (CT) a rendu un avis favorable à la prise en charge d'ONTOZRY [4] : 

• service médical rendu (SMR) important dans le traitement, en association, des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l’adulte présentant une épilepsie non contrôlée par au moins deux traitements antérieurs (indication de l'AMM) ;
• sans amélioration du service médical rendu (ASMRV).

La CT a pris en compte la démonstration de supériorité du cénobamate  sur la variation de la fréquence des crises focales par rapport au placebo sur 18 semaines de traitement (étude C017) ; elle regrette cependant l'absence de comparaison directe à des comparateurs cliniquement pertinents actifs.

En outre, dans cette indication, la CT note que le besoin médical est partiellement couvert par les alternatives disponibles dans les épilepsies pharmaco-résistantes.

ONTOZRY en pratique : une phase de titration indispensable

Le traitement par ONTOZRY doit être instauré de façon progressive, à une dose initiale est de 12,5 mg par jour, et augmentée progressivement jusqu'à la dose cible recommandée de 200 mg par jour (cf. Tableau II ci-après). La titration posologique doit être respectée en raison du risque d'effets indésirables.

Selon la réponse clinique, la dose peut être augmentée jusqu'à 400 mg par jour, qui correspond à la dose maximale.

De la même manière, le traitement doit être arrêté progressivement, sur au moins 2 semaines, afin de réduire le risque de crises d'épilepsie par effet rebond (sauf si un arrêt direct est requis pour des raisons de sécurité).

ONTOZRY est administré en 1 prise par jour, de préférence à la même heure chaque jour.

Tableau II - ONTOZRY : posologie recommandée chez les adultes atteints de crises d’épilepsie partielles (extrait du RCP)

Une utilisation prudente dans certaines populations

ONTOZRY est contre-indiqué en cas de syndrome du QT court familial.
L'utilisation d'ONTOZRY dans les populations suivantes doit être prudente :

• chez l'adulte de 65 ans et plus : commencer par la limite basse de l'intervalle posologique ;
• insuffisance rénale : une réduction de dose est recommandée en cas d'insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à moins de 90 mL/min) ou sévère (moins de 30 mL/min). En cas d'insuffisance rénale (légère, modérée, ou sévère), la dose maximale est de 300 mg/jour. Le cénobamate ne doit pas être utilisé en cas d'insuffisance rénale terminale ou chez des patients hémodialysés ;
• insuffisance hépatique : la dose maximale recommandée pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée est de 200 mg/jour. Le cénobamate n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère ;
• en cas d'utilisation concomitante avec un médicament connu pour raccourcir l'intervalle QT. 

Chez les femmes en âge de procréer, le cénobamate peut réduire l'efficacité des contraceptifs hormonaux oraux. Une contraception additionnelle doit être utilisée, pendant le traitement et jusqu'à 4 semaines après.

Les effets indésirables à surveiller chez les patients sous ONTOZRY

Les effets indésirables les plus fréquemment signalés sont la somnolence, les étourdissements, la fatigue et les céphalées.  

La surveillance des patients doit porter sur les éléments suivants : 

• signes d'idées ou de comportements suicidaires ;
• signes de syndrome DRESS : les signes devant alerter les patients sont la fièvre, une éruption cutanée, une lymphadénopathie. Cet effet indésirable a été rapporté dans les études (3 cas) chez des patients ayant reçu des doses d'instauration élevées (50 à 100 mg d'emblée) et chez lesquels la dose a été rapidement augmentée. Aucun cas n'a été rapporté avec le schéma posologique débutant à 12,5 mg/jour et une augmentation de la dose toutes les 2 semaines.

Identité administrative

Liste I
ONTOZRY 12,5 mg + 25 mg, kit d'instauration de traitement comprenant 14 comprimés 12,5 mg + 14 comprimés 25 mg, CIP 3400930230039, prix public TTC = 63,41 euros
ONTOZRY 50 mg, boîte de 14, CIP 3400930230046, prix public TTC = 31,91 euros
ONTOZRY 50 mg, boîte de 28, CIP 3400930230053, prix public TTC = 63,41 euros
ONTOZRY 100 mg, boîte de 14, CIP 3400930230060, prix public TTC = 31,91 euros
ONTOZRY 100 mg, boîte de 28, CIP 3400930230084, prix public TTC = 63,41 euros
ONTOZRY 150 mg, boîte de 14, CIP 3400930230091, prix public TTC = 31,91 euros
ONTOZRY 150 mg, boîte de 28, CIP 3400930230107, prix public TTC = 63,41 euros
ONTOZRY 200 mg, boîte de 14, CIP 3400930230121, prix public TTC = 31,91 euros
ONTOZRY 200 mg, boîte de 28, CIP 3400930230145, prix public TTC = 63,41 euros    
Remboursable à 65 % [5]
Agrément aux collectivités [6]
Laboratoire Pharma Blue