Mélatonine : non sans danger, notamment chez les enfants

La mélatonine est une hormone fabriquée par une région du cerveau (épiphyse ou « glande pinéale ») pendant la nuit : sa concentration sanguine est alors multipliée par dix. Sa sécrétion régule les rythmes quotidiens en fonction de la luminosité et informe l'organisme sur la saison selon les variations de la durée du jour.

Elle n'est pas seulement sécrétée par l'épiphyse (rétine, intestin, peau, plaquettes sanguines ou moelle osseuse) et, au-delà de l'horloge biologique, elle joue un rôle dans la motricité intestinale, le contrôle de la température corporelle et de la pression artérielle, l'immunité, l'humeur et les comportements sexuels.

Contrairement à une information très répandue, sa sécrétion ne s'affaiblit pas systématiquement avec l'âge. Néanmoins, une diminution des taux sanguins de mélatonine a été observée chez certaines personnes âgées, notamment celles qui souffrent de troubles du sommeil.

Deux médicaments et de très nombreux compléments alimentaires
En France, la mélatonine est disponible sous la forme de deux médicaments (CIRCADIN dosé à 2 mg par comprimé et SLENYTO dosé à 1 mg par comprimé, tous deux à libération prolongée). Elle est également présente dans de nombreux compléments alimentaires en vente libre (comprimé, gélules ou spray oral), qui doivent apporter moins de 2 mg de mélatonine par jour selon la posologie recommandée. Légalement, dans l'Union européenne, ces compléments peuvent afficher les allégations de santé suivantes :

• « soulager les effets subjectifs du décalage horaire », à condition de délivrer 0,5 mg de mélatonine par portion et d'être pris avant le coucher, le jour du départ et les jours suivant l'arrivée à destination ;
• « réduire le temps nécessaire à l'endormissement », à condition de délivrer 1 mg de mélatonine par portion et d'être pris avant le coucher.

Chez les adultes, selon son autorisation de mise sur le marché (AMM), CIRCADIN est indiqué en monothérapie, chez les patients de 55 ans et plus, pour le traitement à court terme de l'insomnie primaire, caractérisée par un sommeil de mauvaise qualité [1].

En 2018, l'Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail (Anses) [2] estimait qu'environ 1,4 million de boîtes de comprimés de mélatonine étaient vendues en France chaque année (médicaments et compléments alimentaires confondus).

Le traitement par la mélatonine chez les enfants
SLENYTO est indiqué pour le traitement de l'insomnie chez les enfants et les adolescents de 2 à 18 ans, présentant un trouble du spectre de l'autisme (TSA) et/ou un syndrome de Smith-Magenis, lorsque les mesures d'hygiène du sommeil ont été insuffisantes. De plus, un cadre de prescription compassionnel (CPC) — nouvelle appellation des recommandations temporaires d'utilisation (RTU) [3] — existe pour SLENYTO. Ce CPC s'adresse aux enfants âgés de 2 à 18 ans, présentant un trouble du rythme veille-sommeil associé à des troubles développementaux et des maladies neurogénétiques comme le syndrome de Rett, le syndrome d'Angelman ou la sclérose tubéreuse [4].

Au-delà des indications de l'AMM ou du CPC de SLENYTO, il existe un usage hors AMM de la mélatonine chez les enfants souffrant de troubles du sommeil en lien avec d'autres causes, en particulier chez les enfants présentant un trouble déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH), avec ou sans traitement par méthylphénidate (CONCERTA, MEDIKINET LM, QUASYM, RITALINE, METHYLPHENIDATE MYLAN PHARMA).

Cet usage hors AMM s'est particulièrement développé aux États-Unis depuis quelques années et commence à devenir plus courant en France. Il repose sur quelques études [5, 6, 7] montrant un effet positif de la mélatonine sur le délai à l'endormissement et la durée du sommeil chez ces enfants. Depuis 2016, un essai randomisé N-of-1 [8] est en cours sur cette indication [9], mais ses résultats n'ont pas encore été publiés.

De nombreuses inconnues existent sur les effets indésirables à long terme du traitement des enfants par la mélatonine, en particulier en termes de croissance.

Forte augmentation des cas d'intoxication pédiatrique par la mélatonine aux États-Unis
En juin 2022, les Centers for Disease Control and Prevention (CDC) américains ont publié un point sur dix ans de cas d'intoxication pédiatrique par la mélatonine (2012-2021, patients de 19 ans ou moins [10]). En dix ans, une multiplication par 5,3 du nombre de ces intoxications a été mise en évidence aux États-Unis (soit 260 435 appels). En 2020, les intoxications à la mélatonine ont représenté la première cause pédiatrique d'appel aux centres antipoisons américains, avec 4,9 % des appels contre 0,6 % en 2012.

Sur les 260 435 appels enregistrés pendant la période étudiée, 27 795 ont justifié une consultation médicale, dont 4 097 (15 %) ont abouti à une hospitalisation, en soins intensifs pour 287 cas. Ces hospitalisations ont essentiellement concerné des enfants âgés de 5 ans ou moins. Cinq enfants ont dû être placés sous ventilation assistée et deux sont décédés (un nourrisson âgé de 3 mois automédiqué par ses parents et un nourrisson de 13 mois par ingestion accidentelle de comprimés).

Les symptômes étaient neurologiques (somnolence, convulsions), cardiorespiratoires (dépression respiratoire, syncope) et digestifs (vomissements). Plus de 90 % des intoxications rapportées étaient des ingestions accidentelles de comprimés, au domicile.

Chez les adultes, une mise en garde de l'Anses depuis 2018
En France, il n'existe pas de données spécifiques aux intoxications pédiatriques par la mélatonine, probablement du fait de l'absence d'accès à cette substance hors CPC/RTU jusqu'à récemment.

Tous âges confondus, l'Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé (ANSM) et l'Anses [2] ont rapporté environ 200 cas d'intoxication par la mélatonine entre 1985 et 2017 (90 entre 2009 et 2017), dont une quarantaine de tentatives de suicide.

Les symptômes rapportés étaient :

• dans 43 % des cas, des symptômes neurologiques (somnolence, convulsions, perte de connaissance) ;
• dans 24 % des cas, des symptômes psychiatriques (anxiété, épisode dépressif) ;
• dans 19 % des cas, des symptômes dermatologiques (rash) ;
• dans 19 % des cas, des symptômes digestifs (vomissements, constipation, pancréatite aiguë).

En 2018, l'ANSM et l'Anses ont recommandé d'éviter la mélatonine chez les personnes souffrant de maladies inflammatoires ou auto-immunes, d'insuffisance hépatique, les femmes enceintes ou qui allaitent et les enfants ou les adolescents (hors AMM ou CPC). La consommation de mélatonine est également déconseillée pour les personnes devant réaliser une activité nécessitant une vigilance soutenue chez lesquelles une somnolence pourrait poser un problème de sécurité (conduite de véhicules, manipulation de machines-outils).

L'ANSM et l'Anses ont également recommandé la prudence et un usage uniquement ponctuel de la mélatonine chez les personnes épileptiques, asthmatiques, souffrant de troubles de l'humeur, du comportement ou de la personnalité, celles polymédiquées (voir ci-dessous) et les insuffisants rénaux.

La question des interactions médicamenteuses avec la mélatonine
Les mises en garde de l'ANSM et de l'Anses nous amènent à considérer les risques d'interactions médicamenteuses avec les produits contenant de la mélatonine, en particulier lors d'un traitement prolongé. L'avis de l'Anses de 2018 [2] fait un point complet sur le sujet.

Parmi les substances actives qui peuvent augmenter les concentrations sanguines de mélatonine au-delà du seuil toxique, on peut citer la cimétidine, les quinolones, la fluvoxamine, la chlorpromazine, les contraceptifs estroprogestatifs et les traitements hormonaux de substitution de la ménopause, ainsi que le méthoxypsoralène.

À l'inverse, la carbamazépine, la rifampicine et le tabac diminuent les concentrations sanguines de cette hormone.

La mélatonine, inducteur du cytochrome CYP3A, peut également agir sur la concentration sanguine d'autres substances actives. Par exemple, l'ANSM alerte sur un risque de potentialisation de certains anticoagulants (warfarine, aspirine), sur une diminution des effets de la nifédipine sur l'hypertension artérielle (mais une augmentation possible de l'effet d'autres médicaments antihypertenseurs) et une baisse de l'efficacité anti-inflammatoire des corticoïdes.

Au-delà des interactions médicamenteuses stricto sensu, il existe des risques à associer à la mélatonine des médicaments qui ont des effets similaires. Par exemple, le risque de somnolence et de troubles de la mémoire et de la concentration est augmenté lors d'associations entre la mélatonine et le zolpidem ou le zopiclone. En règle générale, l'association de la mélatonine avec les médicaments psychotropes augmente également le risque d'hallucinations visuelles, de troubles de l'équilibre, de syndromes extrapyramidaux et d'hypotension artérielle.
Par ailleurs, l'association de la mélatonine avec l'imipramine semble entraîner des difficultés à accomplir certaines tâches.

En conclusion, l'usage (et la délivrance) de produits contenant de la mélatonine devrait s'accompagner d'une mise en garde concernant non seulement les risques d'interactions médicamenteuses, mais également la nécessité de conserver ces produits hors de portée des enfants.

De plus, la disponibilité en vente libre de compléments alimentaires contenant de la mélatonine a créé une fausse image de produit sans danger capable d'améliorer l'endormissement, avec parfois des conséquences dramatiques chez les jeunes enfants automédiqués par leurs parents. Il est important de rappeler que l'usage de la mélatonine chez les enfants ne peut se faire que sous contrôle médical et que sa prescription aux enfants souffrant de TDAH n'est pas validée en France.

©vidal.fr

Pour aller plus loin
[1] Quelle place pour la mélatonine (Circadin) dans le traitement de l'insomnie ? Haute Autorité de santé, novembre 2009

[2] Avis de l'Agence nationale de sécurité sanitaire de l'alimentation, de l'environnement et du travail relatif aux risques liés à la consommation de compléments alimentaires contenant de la mélatonine, 23 février 2018