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Les pamplemousses ne sont pas les seuls agrumes à éviter avec certains médicaments (illustration).
Résumé
Dans un contexte de recommandations nutritionnelles favorisant la consommation de fruits, le sujet des interactions entre le pamplemousse et certains médicaments est devenu populaire dans les échanges entre patients sur les réseaux sociaux.
Si les professionnels de santé sont conscients de l'existence de ce type d'interaction, amenant parfois à des accidents graves, il n'est pas superflu de rappeler quelles sont les substances actives concernées, quels sont les agrumes et produits dérivés d'agrumes potentiellement dangereux, et comment les deux interagissent pour provoquer un surdosage toxique.
Par ailleurs, il est à signaler une certaine discordance dans les sources officielles d'information listant les médicaments qui ne doivent pas être associés au pamplemousse. Quelles qu'en soient les raisons, ces divergences peuvent semer la confusion dans l'esprit du professionnel de santé comme dans celui du patient curieux qui irait comparer ces sources. Un travail d'harmonisation serait utile dans un contexte de croissance rapide du nombre de substances actives concernées par ces interactions potentiellement mortelles.
Dans un contexte de recommandations nutritionnelles favorisant la consommation de fruits, le sujet des interactions entre le pamplemousse et certains médicaments est devenu populaire dans les échanges entre patients sur les réseaux sociaux.
Si les professionnels de santé sont conscients de l'existence de ce type d'interaction, amenant parfois à des accidents graves, il n'est pas superflu de rappeler quelles sont les substances actives concernées, quels sont les agrumes et produits dérivés d'agrumes potentiellement dangereux, et comment les deux interagissent pour provoquer un surdosage toxique.
Par ailleurs, il est à signaler une certaine discordance dans les sources officielles d'information listant les médicaments qui ne doivent pas être associés au pamplemousse. Quelles qu'en soient les raisons, ces divergences peuvent semer la confusion dans l'esprit du professionnel de santé comme dans celui du patient curieux qui irait comparer ces sources. Un travail d'harmonisation serait utile dans un contexte de croissance rapide du nombre de substances actives concernées par ces interactions potentiellement mortelles.
Avant d'aborder les complexités des interactions médicamenteuses, il est nécessaire d'évoquer celles, bien pires, de la classification des agrumes… En effet, ce que nous appelons « pamplemousse » (rose ou jaune) n'en est pas un : Citrus x paradisi est officiellement un pomelo (un hybride de pamplemousse et d'orange douce). L'authentique pamplemousse (Citrus maxima) est beaucoup plus gros et toujours jaune. Cultivé aux Antilles ou en Polynésie, il est parfois présent sur les étals, emballé dans du plastique ou dans un filet rouge, sous le nom de… « pomelo de Chine » ! Pour ajouter une couche de complexité supplémentaire, notre « pamplemousse » se dit grapefruit en anglais alors que le (vrai) pamplemousse se dit… pomelo. Avis aux lecteurs d'articles scientifiques anglo-saxons ! Pour la suite de notre article, nous conserverons l'appellation erronée, mais commune de pamplemousse pour le fruit défendu (Citrus x paradisi).
Environ 40 % des Français consomment du pamplemousse, dont 30 % chaque semaine et 79 % au moins une fois par mois [1]. La question des interactions entre ce fruit et les médicaments n'est donc pas anecdotique.
Derrière le pamplemousse, une poignée d'autres agrumes problématiques
Les interactions toxiques entre le pamplemousse et certains médicaments sont dues à des substances, les furanocoumarines, présentes surtout dans la partie blanche située sous l'écorce (appelée « albédo »). Le pamplemousse n'est pas le seul agrume à contenir des furanocoumarines dans son albédo. C'est également le cas pour les oranges amères (Citrus aurantium, bigaradier, orange de Séville), les bergamotes (Citrus bergamia), les citrons verts (Citrus latifolia et Citrus aurantifolia) et les tangelos (hybrides entre Citrus x paradisi et le mandarinier, Citrus reticulata).
Parce que les jus industriels de pamplemousse sont obtenus par pression totale du fruit (y compris l'écorce et l'albédo), ils sont plus riches en furanocoumarines que ceux pressés à domicile, dans le respect de l'albédo. De plus, ces substances résistent à la cuisson et les marmelades contenant les agrumes cités précédemment en contiennent des quantités significatives : c'est un point important à signaler aux patients amateurs de ces confitures.
Les furanocoumarines, poison irréversible du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)
Comment les furanocoumarines augmentent-elles les taux sanguins de certains médicaments jusqu'au surdosage toxique ? En neutralisant de manière définitive une enzyme, le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), qui joue un rôle essentiel dans la dégradation de certaines substances pharmacologiques (jusqu'à 50 % de la pharmacopée selon certains experts, [2]).
L'enzyme CYP3A4 se trouve en grande quantité dans les parois de l'intestin (dans les entérocytes) ainsi que dans le foie (dans les hépatocytes). Cette donnée est à garder à l'esprit pour comprendre les effets du pamplemousse et les types de médicaments affectés par l'ingestion de cet agrume. De plus, la quantité de CYP3A4 présente dans les entérocytes et les hépatocytes varie fortement selon les individus : il existe donc une sensibilité individuelle aux interactions entre le pamplemousse et les médicaments.
Plus un médicament est sensible à la dégradation par CYP3A4, moins bonne est sa biodisponibilité orale puisqu'une grande partie de ce médicament est dégradée lors du passage à travers la paroi intestinale puis, via la veine porte, à travers le foie. Par exemple, pour la félodipine, un antihypertenseur très sensible à CYP3A4 et pris comme modèle dans les études sur les effets du pamplemousse, seulement 15 % de la dose ingérée est habituellement trouvée dans la circulation générale.
Lorsque du pamplemousse est ingéré, le CYP3A4 contenu dans les entérocytes et les hépatocytes est durablement neutralisé, et la biodisponibilité orale de la félodipine s'en trouve fortement augmentée : 200 à 250 mL de jus bus 4 heures avant la prise de félodipine multiplient par 4 ses taux sanguins [2]. Après 3 verres de jus (1 le matin, 1 à midi et 1 le soir), ces taux sont multipliés par 5 (effet cumulatif, car les entérocytes et les hépatocytes n'arrivent plus à compenser la neutralisation en sécrétant de nouvelles molécules de CYP3A4).
L'augmentation des taux sanguins des substances actives concernées, par amélioration de leur biodisponibilité orale, provoque un surdosage qui se traduit par une augmentation de leurs effets indésirables habituels, voire l'apparition de toxicités parfois graves (voir ci-dessous).
À noter, le pamplemousse, comme d'autres fruits (oranges et pommes par exemple), agit également en perturbant des protéines dites « transporteuses », chargées d'améliorer l'absorption cellulaire de certains médicaments. Dans ce cas, les fruits diminuent la biodisponibilité de ces derniers : c'est le cas par exemple du jus de pomme qui diminue la biodisponibilité de la fexofénadine ou de l'aténolol, ou du jus d'orange douce qui diminue celle de l'aténolol, des fluoroquinolones, de l'alendronate ou du montelukast [3, 4]. Dans ces cas, plutôt que des effets indésirables toxiques, une diminution de l'efficacité est notée.
À partir de quelle quantité de pamplemousse il y a-t-il des interactions ?
Définir une dose minimale effective est difficile, car l'intensité des interactions entre le pamplemousse et les médicaments dépend de plusieurs facteurs :
- la teneur en furanocoumarines du fruit ou du jus consommé ;
- la sensibilité du médicament concerné aux effets du CYP3A4 (donc sa biodisponibilité orale) ;
- la quantité de CYP3A4 contenue dans les entérocytes et les hépatocytes du patient (forte variabilité individuelle) ;
- s'il s'agit d'une consommation occasionnelle ou répétée : les toxicités graves rapportées concernent essentiellement des patients ayant consommé du pamplemousse de manière quotidienne, pendant plusieurs jours, semaines, voire mois avant la prise médicamenteuse (effet cumulatif) ;
- de la marge thérapeutique du médicament concerné (c'est-à-dire de la différence entre sa dose efficace et sa dose toxique).
Quel profil pour les médicaments concernés par ces interactions ?
Du mécanisme d'action décrit précédemment, on peut déduire le profil des médicaments concernés par les interactions avec le pamplemousse :
- des médicaments métabolisés par CYP3A4 ;
- des médicaments administrés par voie orale (qui vont rencontrer CYP3A4 deux fois avant d'intégrer la circulation générale : dans les entérocytes et dans les hépatocytes via la veine porte) ;
- des médicaments dont la biodisponibilité orale est faible (moins de 30 % de la dose ingérée) ou moyenne (de 30 à 70 %).
- certains médicaments fréquemment prescrits contre l'excès de cholestérol : atorvastatine et simvastatine ;
- les médicaments immunosuppresseurs prescrits après une greffe d'organe : ciclosporine, tacrolimus, sirolimus, évérolimus et temsirolimus ;
- certains médicaments à visée cardiovasculaires : amiodarone, dronédarone, félodipine, nifédipine, ticagrélor ;
- un médicament contre le paludisme : halofantrine ;
- un médicament contre l'infection à VIH/sida : maraviroc ;
- un anxiolytique : buspirone ;
- un antipsychotique : quétiapine ;
- des médicaments anticoagulants : apixaban, clopidogrel ;
- un antiémétique : dompéridone ;
- un anti-inflammatoire : budésonide.
- un antidépresseur : sertraline ;
- certains médicaments anticancéreux : régorafénib et olaparib ;
- certains médicaments des troubles de l'érection : avanafil et vardénafil ;
- un anti-épileptique parfois utilisé contre les névralgies faciales ou les troubles bipolaires : carbamazépine ;
- un médicament de la schizophrénie et autres psychoses : lurasidone ;
- un médicament contre la constipation induite par les antalgiques de la famille des opiacés : naloxegol.
Quelles sont les toxicités pouvant survenir lors d'interactions avec le pamplemousse ?
Les toxicités apparaissant lors d'interactions avec le jus de pamplemousse varient selon la substance active concernée. Parmi les effets toxiques les plus graves, il est cité [2] :
- des torsades de pointe (par exemple avec l'amiodarone, la dronédarone, l'erlotinib, le crizotinib, le nilotinib, le sunitinib, mais aussi, dans un cas, avec la quinine contenue dans un soda tonic !) ;
- des blocs auriculoventriculaires (vérapamil) ;
- des rhabdomyolyses (simvastatine, atorvastatine, lovastatine des compléments alimentaires de levure rouge de riz, mais pas la fluvastatine, la pravastatine ni la rosuvastatine) ;
- une néphrotoxicité (tacrolimus, dont un cas après consommation de marmelade de pamplemousse !) ;
- une myélotoxicité (colchicine) ;
- une thrombose veineuse (ethinylestradiol).
Dans leur revue, Bailey et al. [2] indiquent que la prévalence de ces interactions reste mal estimée, parce que, face à ce type de toxicité, ni le médecin ni le patient ne songent spontanément à évoquer la consommation éventuelle de pamplemousse.
Quels sont les patients le plus à risque de souffrir de ces interactions ?
Il existe une grande variabilité individuelle de la sensibilité aux interactions avec le jus de pamplemousse. Par exemple, dans les études avec la félodipine, le taux d'augmentation de la biodisponibilité orale après administration de 250 mL de jus de pamplemousse variait de 0 à 8 fois selon les patients ! Cette variabilité est probablement liée à la concentration des entérocytes et des hépatocytes en CYP3A4 : les patients qui présentent la plus faible biodisponibilité orale (forte concentration de CYP3A4) sont ceux les plus sensibles aux effets du pamplemousse.
De plus, les personnes âgées de 70 ans et plus semblent davantage exposées aux toxicités liées aux interactions avec le pamplemousse [2]. Outre le fait qu'elles sont davantage consommatrices de ces fruits [6] et qu'elles prennent plus de médicaments potentiellement concernés, elles disposent de moyens biologiques de compensation moins efficaces : par exemple, lors d'un surdosage en félodipine, elles sont plus à risque de tachycardie que les personnes plus jeunes.
S'y retrouver dans les sources d'information sur les interactions avec le pamplemousse
Pour un professionnel de santé ou un patient, savoir si la prise de pamplemousse est déconseillée, voire contre-indiquée, pour un médicament donné peut sembler simple : il suffit en théorie de consulter la notice du médicament, une base de données comme celle de VIDAL, le Résumé des caractéristiques du produit (RCP), le Thésaurus des interactions médicamenteuses de l'ANSM (pages 184-185 de la version d'octobre 2020, [5]) ou des revues scientifiques comme celle de Bailey et al. [2].
Or, dans la réalité, ces différentes sources ne concordent pas toujours. Quelques exemples :
- le RCP et la notice de l'amiodarone, signalée par Bailey et al. et qui a été à l'origine de cas graves de torsades de pointe, n'évoquent pas le pamplemousse, ni même le thésaurus de l'ANSM (mais pour la dronédarone, l'information est apportée dans tous ces documents) ;
- l'amlodipine et la félodipine, dont la notice et le RCP déconseillent la consommation de pamplemousse, ne figurent pas dans le thésaurus de l'ANSM (mais la lercanidipine y figure) ;
- la quétiapine, dont la notice et le RCP déconseillent aussi la consommation de pamplemousse, n'est pas citée dans le thésaurus de l'ANSM ;
- les RCP du crizotinib, dasatinib, lapatinib, nilotinib, pazotinib et sunitinib qui peuvent être à l'origine de torsades de pointe, déconseillent la consommation de pamplemousse, mais aucune mention n'est faite dans le thésaurus de l'ANSM ;
- l'halofantrine, qui est signalée dans le thésaurus de l'ANSM, ne fait pas état du pamplemousse dans son RCP ;
- la dompéridone, signalée comme ayant provoqué des torsades de pointe dans la revue de Bailey et al., n'est pas listée dans le thésaurus de l'ANSM. Et ni son RCP, ni sa notice n'abordent la question de la consommation de pamplemousse.
En conclusion, les effets toxiques dus aux interactions entre le pamplemousse et certains médicaments, même s'ils semblent rares ou anecdotiques, sont un sujet préoccupant : selon Bailey et al. [2], le nombre de produits actifs concernés est passé de 17 en 2008 à 43 en 2012. Connaître ces substances, les sources alimentaires de furanocoumarines (au-delà du jus de pamplemousse) et les patients les plus à risque (personnes âgées amatrices d'agrumes) est essentiel pour éviter des accidents parfois graves.
Face à des sources d'information parfois discordantes, il serait souhaitable que les autorités sanitaires s'engagent dans un travail d'harmonisation de ces sources, assorti d'un effort de transparence sur les motifs ayant justifié la présence ou l'absence de mention du pamplemousse dans les documents de référence des médicaments concernés.
©vidal.fr
Pour aller plus loin
[1] Heng Y, Tejeda M & House L. Overview of the Grapefruit Market in France. EDIS, 2019. doi: 10.32473/edis-fe1072-2019
[2] Bailey DG, Dresser G & Arnold JMO. Grapefruit-medication interactions: forbidden fruit or avoidable consequences? CMAJ, 2013 Mar 5; 185(4): 309-16. doi: 10.1503/cmaj.120951
[3] Chen M, Zhou SY, Fabriaga E et al. Food-drug interactions precipitated by fruit juices other than grapefruit juice: An update review. Journal of Food and Drug Analysis, 2018; (26)2: S61-S71. doi: 10.1016/j.jfda.2018.01.009
[4] Grapefruit Juice and Some Drugs Don't Mix, Food and Drug Administration, 2021
[5] Thésaurus des interactions médicamenteuses, ANSM, octobre 2020 (le jus de pamplemousse figure aux pages 184-185)
[6] Who is buying grapefruit? The Packer, 2019
Sources
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Bonjour,
Pourquoi ne met-on pas dans les notices des médicaments qu'il ne faut pas consommer certains agrumes avec ? Cela éviterait de prendre certains risques aux patients et à leur médecin. Ce conseil n'est pas forcément contenu dans le Vidal, je vais chez certains spécialistes qui n'ont pas forcément la dernière version et qui sont habitués à faire leurs ordonnances avec certains médicaments par rapport à nos pathologies. Personnellemnt, j'ai eu des chutes à cause de médicaments qui ne se mariaient pas et c'est en regardant la notice dans la boîte que je l'ai découvert avec l'aide de mon cardiologue. Quand on a plusieurs pathologies il est nécessaire que les médecins fassent attention à ça.
Comme l'indique l'article, cette mise en garde figure dans la notice de la très vaste majorité des médicaments pour lesquels le jus de pamplemousse peut être un problème. Il existe certaines exceptions, mais elles sont rares.