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Le nirmatrelvir ne semble pas présenter d'intérêt chez les personnes infectées par le SARS-CoV-2 sans risque particulier de formes sévères (illustration).
Résumé
Depuis mai 2022, la prescription de nirmatrelvir associé au ritonavir (PAXLOVID) est autorisé dans le cadre de son autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le traitement de la COVID-19 chez les patients adultes qui ne nécessitent pas de supplémentation en oxygène et qui présentent un risque accru d'évolution vers une forme sévère de la COVID-19. Les données qui sous-tendent cette autorisation ont été obtenues chez des patients à risque élevé de formes sévères de la COVID-19.
Le laboratoire Pfizer a récemment communiqué sur les résultats de son étude clinique portant sur les personnes sans risque particulier de formes sévères. Dans cette population, le traitement par nirmatrelvir ne réduit pas significativement le risque d'hospitalisation ni celui de décès.
Ces données sont cohérentes avec les premières données obtenues en vie réelle, qui ne semblent soutenir l'usage du nirmatrelvir que chez les personnes hospitalisées ou celles âgées de 65 ans et plus.
De plus, les cas de rechutes observés après traitement par nirmatrelvir ne semblent pas particulièrement liés à ce traitement, un bref retour des symptômes pouvant faire partie de l'histoire naturelle de l'infection par le SARS-CoV-2, indépendamment de la mise en place d'un traitement antiviral.
Depuis mai 2022, la prescription de nirmatrelvir associé au ritonavir (PAXLOVID) est autorisé dans le cadre de son autorisation de mise sur le marché (AMM) dans le traitement de la COVID-19 chez les patients adultes qui ne nécessitent pas de supplémentation en oxygène et qui présentent un risque accru d'évolution vers une forme sévère de la COVID-19. Les données qui sous-tendent cette autorisation ont été obtenues chez des patients à risque élevé de formes sévères de la COVID-19.
Le laboratoire Pfizer a récemment communiqué sur les résultats de son étude clinique portant sur les personnes sans risque particulier de formes sévères. Dans cette population, le traitement par nirmatrelvir ne réduit pas significativement le risque d'hospitalisation ni celui de décès.
Ces données sont cohérentes avec les premières données obtenues en vie réelle, qui ne semblent soutenir l'usage du nirmatrelvir que chez les personnes hospitalisées ou celles âgées de 65 ans et plus.
De plus, les cas de rechutes observés après traitement par nirmatrelvir ne semblent pas particulièrement liés à ce traitement, un bref retour des symptômes pouvant faire partie de l'histoire naturelle de l'infection par le SARS-CoV-2, indépendamment de la mise en place d'un traitement antiviral.
Depuis mai 2022, le nirmatrelvir associé au ritonavir (PAXLOVID, [1]) est autorisé à la prescription dans le cadre de son autorisation de mise sur le marché [2, 3] dans le traitement de la COVID-19 chez les patients adultes qui ne nécessitent pas de supplémentation en oxygène et qui présentent un risque accru d'évolution vers une forme sévère de la COVID-19.
Cette autorisation de mise sur le marché repose sur les données d'une étude clinique conduite chez les personnes à risque élevé de formes sévères de COVID-19, EPIC-HR (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in High-Risk Patients), dont les résultats ont été publiés en avril dans le New England Journal of Medicine [4].
Dans cette étude randomisée, contrôlée, versus placebo et en intention de traiter, portant sur 1 379 patients à risque élevé, traités par nirmatrelvir dans les 3 jours suivant l'apparition des symptômes, le risque d'hospitalisation pendant les 28 jours suivant le début de la maladie était réduit de 89 % dans le groupe nirmatrelvir (p<0,001, avec 13 décès dans le groupe placebo contre 0 dans le groupe nirmatrelvir). De plus, au 5e jour de traitement, la charge virale était significativement plus faible dans ce même groupe traité. Enfin, le nombre de consultations médicales liées à la COVID-19 était réduit de 67 % chez les patients recevant le nirmatrelvir (p<0,0001).
À ce jour, ce sont les seules données expérimentales dont nous disposons chez les patients à risque élevé de formes sévères.
Pas d'effet préventif chez les personnes exposées à SARS-CoV-2
Le 29 avril 2022, le laboratoire Pfizer a publié un communiqué de presse [5] à propos de l'étude EPIC-PEP (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in Post-Exposure Prophylaxis) qui évaluait la capacité du nirmatrelvir à prévenir la COVID-19 chez des cas contacts partageant le même domicile qu'un malade infecté par SARS-CoV-2.
Dans cette étude contrôlée où les sujets exposés ont reçu soit 5, soit 10 jours de traitement par nirmatrelvir, la réduction du risque d'infection observée n'a été significative dans aucun des deux groupes (respectivement 32 % et 37 %).
Ces résultats ont eu l'effet d'une douche froide, ce type de médicament antiviral étant en théorie plus efficace lorsqu'il est pris dès la contamination, voire juste avant [6].
Pas d'effet protecteur chez les personnes à faible risque de formes sévères
La question de l'efficacité du nirmatrelvir dans le traitement de la COVID-19 chez les personnes sans risque particulier de formes sévères a été étudiée dans un essai randomisé et contrôlé, nommé EPIC-SR (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in Standard-Risk Patients), dont les résultats ont fait l'objet d'un communiqué de presse du laboratoire Pfizer le 14 juin 2022 [7]. Les résultats sont décevants.
Cette étude avait déjà, sur une analyse intermédiaire, échoué à montrer la réduction de l'un de ses critères cliniques d'efficacité, le soulagement durable des symptômes pendant 4 jours consécutifs après la prise du traitement. Dans l'analyse révélée le 14 juin 2022, et portant sur 1 153 patients, vaccinés ou non, la réduction du risque d'hospitalisation était de 51 % dans le groupe nirmatrelvir (non significative) (5 hospitalisations/576 dans le groupe traité contre 10/569 dans le groupe placebo). La réduction du nombre de consultations liées à la COVID-19 (62 %) n'était pas non plus significative.
Dans une analyse de sous-groupe portant sur les patients vaccinés présentant un facteur de risque de formes sévères, la réduction du risque d'hospitalisation observée n'était pas significative (52 %, 3/361 contre 7/360 dans le groupe placebo).
En conséquence, le laboratoire Pfizer a décidé de suspendre son étude, estimant que le risque d'hospitalisation dans cette population est trop faible pour continuer un essai portant sur un nombre relativement réduit de patients.
Des résultats cohérents avec les données obtenues en vie réelle
Les données d'EPIC-HR et d'EPIC-SR sont cohérentes avec les données cliniques obtenues en vie réelle, dans une étude menée à Hong Kong [8] et dans une étude menée en Israël [9].
L'étude chinoise a porté sur 40 776 patients hospitalisés pour COVID-19 (variant Omicron BA.2), dont 1 000 ont reçu du nirmatrelvir (et 2 345 du molnupiravir). L'effet des traitements a été évalué en utilisant un index composite de progression de l'infection. Les patients ayant reçu du nirmatrelvir ont présenté une réduction significative du risque de progression de 67 % (p<0,001) et une durée d'hospitalisation très légèrement réduite (0,7 jour, p=0,04).
L'étude israélienne a porté sur 109 231 patients âgés de 40 ans et plus (Clalit Health Services), vaccinés ou non, ayant déjà eu la COVID-19 ou non.
- Parmi les 42 819 patients de 65 ans et plus, 2 504 ont reçu du nirmatrelvir : leur risque d'hospitalisation était réduit de 67 % (HR 0,33, IC95% [0,19 ; 0,55]) et leur risque de décès de 81 % (HR 0,19, IC95% [0,05 ; 0,76]).
- Chez les 66 394 patients âgés de 40 à 64 ans (1 435 patients traités), la réduction du risque d'hospitalisation ou de décès n'a pas été significative : respectivement, HR 0,78, IC95% [0,40 ; 1,53] et HR 1,64, IC95% [0,40 ; 12,95].
Ainsi, à l'heure actuelle, les données en vie réelle semblent soutenir l'usage du nirmatrelvir uniquement chez les personnes hospitalisées ou celles âgées de 65 ans et plus.
La curieuse question de la rechute après traitement antiviral
Pour conclure ce tour d'horizon des dernières données cliniques concernant le nirmatrelvir, nous nous ferons l'écho d'une polémique qui a agité le monde médical aux États-Unis au printemps.
En effet, des médecins ont signalé que certains patients immunocompétents, qui avaient suivi un traitement de 5 jours par nirmatrelvir et qui s'étaient rétablis, avaient connu une rechute 2 à 8 jours plus tard, y compris chez les patients vaccinés [10]. Leur charge virale, initialement négativée, est redevenue positive avec possibilité de contamination des cas contacts. Les symptômes de ces rechutes ont disparu spontanément (durée médiane : 3 jours). Ces cas n'étaient pas des réinfections et aucun autre agent pathogène respiratoire n'a été identifié.
À la suite de ces signalements, le laboratoire Pfizer a déclaré que, lors des études cliniques autour du nirmatrelvir, plusieurs participants avaient présenté des rebonds de la charge virale entre le 10e et le 14e jour après la fin du traitement, et que ce phénomène s'était également produit chez certains sujets ayant reçu le placebo.
Fin mai 2022, les Centers for Diseases Control and Prevention ont publié un guide à l'intention des cliniciens [10], indiquant qu'un bref retour des symptômes peut faire partie de l'histoire naturelle de l'infection par le SARS-CoV-2 chez certains patients, indépendamment du traitement par nirmatrelvir, ajoutant que rien ne prouve qu'un traitement supplémentaire soit nécessaire. Ils ont émis l'hypothèse que la suppression de la multiplication virale par le nirmatrelvir pendant le traitement puisse réduire l'exposition du système immunitaire à l'intégralité des antigènes viraux, retardant ainsi l'acquisition d'une immunité pleinement efficace. Des études sont en cours pour évaluer les effets d'un traitement de plus longue durée.
En conclusion, à ce jour, la prescription de nirmatrelvir ne semble être justifiée que chez les sujets à risque élevé de formes sévères de COVID-19, en particulier chez ceux âgés de 65 ans et plus, ou ceux admis à l'hôpital pour cette infection, à la condition que les symptômes aient débuté dans les 5 jours (selon le Résumé des caractéristiques du produit [1], mais 3 jours selon l'étude clinique à l'origine de cette autorisation, [4]) précédant cette admission.
À l'heure actuelle, aucune donnée clinique ne justifie la prescription de cet antiviral chez les patients qui ne présentent pas de risque particulier de formes sévères.
©vidal.fr
Pour aller plus loin
[1] PAXLOVID, Résumé des caractéristiques du produit. Agence européenne du médicament, avril 2022
[2] Paitraud D. PAXLOVID dans la COVID-19 : l'autorisation d'accès précoce en pratique. VIDAL Actus, 8 février 2022
[3] Paitraud D. PAXLOVID : simplification des modalités de mise à disposition dès le 6 mai 2022, VIDAL Actus, 5 mai 2022
[4] Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med, 2022; 386: 1397-1408. doi: 10.1056/NEJMoa2118542
[5] Pfizer Shares Top-Line Results from Phase 2/3 EPIC-PEP Study of PAXLOVID™ for Post-Exposure Prophylactic Use. Communiqué de presse Pfizer, 29 avril 2022
[6] Trémolières F. COVID-19 : le point sur l'utilisation des médicaments antiviraux en France. VIDAL Actus, 1er mars 2022
[7] Pfizer Reports Additional Data on PAXLOVID™ Supporting Upcoming New Drug Application Submission to U.S. FDA. Communiqué de presse Pfizer, 14 juin 2022
[8] Wong CKH, Au ICH, Lau KTK et al. Real-world effectiveness of molnupiravir and nirmatrelvir/ritonavir among COVID-19 inpatients during Hong Kong's Omicron BA.2 wave: an observational study. medRxiv, 19 mai 2022 doi: 10.1101/2022.05.19.22275291
[9] Arbel R, Wolff Sagy Y, Hoshen M et al. Oral Nirmatrelvir and Severe Covid-19 Outcomes During the Omicron Surge. Research Square, 1er juin 2022. doi: 10.21203/rs.3.rs-1705061/v1
[10] CDC Health Alert Network. COVID-19 Rebound After Paxlovid Treatment. Centers for Diseases Control and Prevention, 24 mai 2022
La curieuse question de la rechute après traitement antiviral
Pour conclure ce tour d'horizon des dernières données cliniques concernant le nirmatrelvir, nous nous ferons l'écho d'une polémique qui a agité le monde médical aux États-Unis au printemps.
En effet, des médecins ont signalé que certains patients immunocompétents, qui avaient suivi un traitement de 5 jours par nirmatrelvir et qui s'étaient rétablis, avaient connu une rechute 2 à 8 jours plus tard, y compris chez les patients vaccinés [10]. Leur charge virale, initialement négativée, est redevenue positive avec possibilité de contamination des cas contacts. Les symptômes de ces rechutes ont disparu spontanément (durée médiane : 3 jours). Ces cas n'étaient pas des réinfections et aucun autre agent pathogène respiratoire n'a été identifié.
À la suite de ces signalements, le laboratoire Pfizer a déclaré que, lors des études cliniques autour du nirmatrelvir, plusieurs participants avaient présenté des rebonds de la charge virale entre le 10e et le 14e jour après la fin du traitement, et que ce phénomène s'était également produit chez certains sujets ayant reçu le placebo.
Fin mai 2022, les Centers for Diseases Control and Prevention ont publié un guide à l'intention des cliniciens [10], indiquant qu'un bref retour des symptômes peut faire partie de l'histoire naturelle de l'infection par le SARS-CoV-2 chez certains patients, indépendamment du traitement par nirmatrelvir, ajoutant que rien ne prouve qu'un traitement supplémentaire soit nécessaire. Ils ont émis l'hypothèse que la suppression de la multiplication virale par le nirmatrelvir pendant le traitement puisse réduire l'exposition du système immunitaire à l'intégralité des antigènes viraux, retardant ainsi l'acquisition d'une immunité pleinement efficace. Des études sont en cours pour évaluer les effets d'un traitement de plus longue durée.
En conclusion, à ce jour, la prescription de nirmatrelvir ne semble être justifiée que chez les sujets à risque élevé de formes sévères de COVID-19, en particulier chez ceux âgés de 65 ans et plus, ou ceux admis à l'hôpital pour cette infection, à la condition que les symptômes aient débuté dans les 5 jours (selon le Résumé des caractéristiques du produit [1], mais 3 jours selon l'étude clinique à l'origine de cette autorisation, [4]) précédant cette admission.
À l'heure actuelle, aucune donnée clinique ne justifie la prescription de cet antiviral chez les patients qui ne présentent pas de risque particulier de formes sévères.
©vidal.fr
Pour aller plus loin
[1] PAXLOVID, Résumé des caractéristiques du produit. Agence européenne du médicament, avril 2022
[2] Paitraud D. PAXLOVID dans la COVID-19 : l'autorisation d'accès précoce en pratique. VIDAL Actus, 8 février 2022
[3] Paitraud D. PAXLOVID : simplification des modalités de mise à disposition dès le 6 mai 2022, VIDAL Actus, 5 mai 2022
[4] Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med, 2022; 386: 1397-1408. doi: 10.1056/NEJMoa2118542
[5] Pfizer Shares Top-Line Results from Phase 2/3 EPIC-PEP Study of PAXLOVID™ for Post-Exposure Prophylactic Use. Communiqué de presse Pfizer, 29 avril 2022
[6] Trémolières F. COVID-19 : le point sur l'utilisation des médicaments antiviraux en France. VIDAL Actus, 1er mars 2022
[7] Pfizer Reports Additional Data on PAXLOVID™ Supporting Upcoming New Drug Application Submission to U.S. FDA. Communiqué de presse Pfizer, 14 juin 2022
[8] Wong CKH, Au ICH, Lau KTK et al. Real-world effectiveness of molnupiravir and nirmatrelvir/ritonavir among COVID-19 inpatients during Hong Kong's Omicron BA.2 wave: an observational study. medRxiv, 19 mai 2022 doi: 10.1101/2022.05.19.22275291
[9] Arbel R, Wolff Sagy Y, Hoshen M et al. Oral Nirmatrelvir and Severe Covid-19 Outcomes During the Omicron Surge. Research Square, 1er juin 2022. doi: 10.21203/rs.3.rs-1705061/v1
[10] CDC Health Alert Network. COVID-19 Rebound After Paxlovid Treatment. Centers for Diseases Control and Prevention, 24 mai 2022
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