EVRYSDI (risdiplam) : nouveau principe actif dans l'amyotrophie spinale, disponible en pharmacie d'officine

La SMA est due à un déficit fonctionnel en protéine de survie du motoneurone (SMN) causé par des mutations du gène SMN1 situé sur le chromosome 5q (illustration).

Résumé
EVRYSDI 0,75 mg/mL poudre pour solution buvable est une nouvelle spécialité indiquée dans le traitement de l'amyotrophie spinale (SMA), chez les patients âgés de 2 mois et plus.

Elle se distingue notamment des autres spécialités déjà disponibles dans cette indication (SPINRAZA et ZOLGENSMA) par :

sa mise à disposition en ambulatoire et sa dispensation possible en pharmacie de ville, alors que les autres spécialités sont distribuées à l'hôpital ;
sa forme galénique, en poudre pour solution buvable, alors que les autres spécialités sont injectables.

EVRYSDI contient du risdiplam, un nouveau principe actif. Par son action sur le matériel génétique (pré-ARNm) codant pour la protéine de survie du motoneurone 2 (SMN2), le risdiplam permet d'augmenter la production de protéine SMN fonctionnelle et stable.

Le schéma posologique d'EVRYSDI est de 1 prise par jour, avec une seringue pour administration orale.

La dose est définie en fonction de l'âge et du poids. La dose maximale est de 5 mg par jour, correspondant à un volume de 6,6 mL de solution buvable.

La solution buvable doit être reconstituée par un professionnel de santé (le pharmacien d'officine) avant la délivrance au patient ou à son aidant.

Une fois reconstituée, la solution buvable se conserve au réfrigérateur pendant 64 jours maximum.

Le pharmacien d'officine (pharmacien référent) en charge de dispenser EVRYSDI est désigné par le patient.

Un dispositif spécifique est mis en place pour accompagner le pharmacien d'officine dans la dispensation de ce médicament, comportant notamment un module de formation à la reconstitution de la solution buvable.

EVRYSDI est soumis à prescription hospitalière, réservée aux neurologues et aux neuropédiatres. Il est agréé aux collectivités et remboursable à 65 % (9 200,59 euros TTC le flacon) dans un périmètre restreint par rapport à l'indication de l'autorisation de mise sur le marché (AMM).

EVRYSDI 0,75 mg/mL poudre pour solution buvable est une spécialité à base d'un nouveau principe actif, le risdiplam, indiquée dans le traitement de l'amyotrophie spinale (SMA) 5q chez les patients âgés de 2 mois et plus, avec un diagnostic clinique de SMA de types 1, 2 ou 3, ou avec une à quatre copies du gène SMN2.

EVRYSDI est un médicament orphelin ; une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne lui a été octroyé en mars 2021.

Avant l'octroi de cette AMM, EVRYSDI a bénéficié d'autorisations temporaires d'utilisation (ATU) en France :

ATU nominative en 2020 pour le traitement des patients atteints de SMA de types 1 et 2 ;
ATU de cohorte en 2021 pour le traitement de la SMA 5q chez les patients âgés de 2 mois et plus avec un diagnostic clinique de SMA de types 1, 2 ou 3 en cas d'échec, d'intolérance ou d'impossibilité d'administration des alternatives thérapeutiques disponibles, après avis d'une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) nationale (pédiatrique ou adulte) de la filière de santé maladies rares neuromusculaires Filnemus.

EVRYSDI peut être dispensé en pharmacie de ville.

À propos des SMA
Les SMA constituent un groupe de maladies rares neuromusculaires d'origine génétique. En France, l'incidence est estimée 1/6000 [1], soit environ 120 nouveaux cas par an. La SMA 5q (amyotrophie spinale proximale ou antérieure) est la forme la plus fréquente.

Les SMA sont causées par une mutation génétique portant sur le gène SMN1, codant pour la protéine de survie du motoneurone (SMN1). Le déficit en protéine SMN entraîne une dégénérescence des motoneurones alpha de la moelle épinière, avec pour conséquence une atteinte motrice et pulmonaire.

Selon l'âge de survenue, plusieurs types de SMA sont définis (cf. Tableau ci-après) :

SMA infantile, avant 6 mois : type 1 ;
SMA d'apparition plus tardive : types 2 et 3 ;
SMA survenant à l'âge adulte (après 35 ans) : type 4.

Tableau - Classification des types de SMA en fonction de l'âge de survenue des premiers symptômes, des fonctions motrices maximales acquises et de la survie [2-5] (d'après [6])

L'indication d'EVRYSDI couvre :

les patients symptomatiques avec une SMA de types 1, 2 et 3 ;
les rares patients symptomatiques avec un diagnostic clinique de SMA de type 4 (avec 4 copies du gène SMN2) ;
les patients présymptomatiques ayant 1 à 4 copies du gène SMN2 (et donc susceptibles de développer une SMA de types de 1 à 4).

Le risdiplam : un principe actif programmé pour produire une protéine SMN fonctionnelle
EVRYSDI est la première spécialité à base de risplidam disponible en France.

Ce nouveau principe actif agit comme modificateur d'épissage du pré-ARNm de la SMN 2. En corrigeant l'épissage de la SMN2, le risplidam permet d'augmenter la production de protéine SMN fonctionnelle et stable et de compenser le déficit en SMN1 à l'origine de la SMA.

Des bénéfices en termes d'acquisition de la station assise et des fonctions motrices
Deux études cliniques (toujours en cours) ont évalué l'efficacité et la tolérance du risdiplam chez des patients symptomatiques avec un diagnostic génétique de SMA :

l'étude de phase II/III FIREFISH [7] non comparative menée en ouvert chez des nourrissons (de 1 à 7 mois) atteints de SMA de type 1 (cf. Figure 1). L'efficacité a été évaluée en termes d'acquisition de la station assise sans soutien pendant plus de 5 secondes, après 12 mois de traitement (critère de jugement principal). Les premiers résultats (novembre 2019) montrent un gain cliniquement pertinent par rapport aux soins de support, avec un pourcentage de patients pouvant s'assoir de 29,3 % (n = 12/41 ; IC90% [17,8 ; 43,1]) contre 5 % dans le bras sans traitement ;

Figure 1 - Schéma de l'étude FIREFISH (d'après [6])

l'étude de phase II/III SUNFISH (non publiée à la date de l'avis de la CT), comparative versus placebo, menée en double aveugle chez des patients (âgés de 2 à 25 ans) atteints de SMA de types 2 et 3 (cf. Figure 2), dont le critère de jugement principal était la mesure de la fonction motrice évaluée par le score MFM32 à 12 mois. À la date de l'analyse principale (6 septembre 2019), la variation moyenne de ce score était de 1,36 point (ET = 0,38) dans le groupe risdiplam et de - 0,19 point (ET = 0,52) dans le groupe placebo, soit une différence statistiquement significative de 1,55 point entre les deux groupes (IC95% [0,30 ; 2,81] ; p = 0,0156).

Figure 2 - Schéma de l'étude SUNFISH (d'après [6])

Des données de tolérance à court terme
Concernant le profil de tolérance d'EVRYSDI, les données à court terme (< 24 mois) ont été principalement marquées par des infections des voies aériennes supérieures, des céphalées, des diarrhées, des pneumonies parfois graves, mais par l'absence de toxicité rétinienne ou sur les tissus épithéliaux.

Évaluation médico-économique d'EVRYSDI
La Commission de la transparence (CT) s'est appuyée sur les résultats de ces études ainsi que sur les données issues de l'utilisation en ATU pour réaliser l'évaluation médico-économique d'EVRYSDI en vue de sa prise en charge.

Un SMR défini en fonction du type de SMA
Dans son avis du 8 septembre 2021 [6], elle définit le service médical rendu (SMR) en fonction du type de SMA et attribue :

un SMR important chez les patients symptomatiques avec un diagnostic de SMA de types 1, 2 ou 3 ;
un SMR insuffisant (au regard des alternatives disponibles) chez :
- les patients symptomatiques avec un diagnostic de SMA de type 4 et jusqu'à 4 copies du gène SMN2 ;
- les patients présymptomatiques ayant jusqu'à 4 copies du gène SMN2.

ASMR III chez les patients atteints de SMA de type 1
La CT estime qu'EVRYSDI apporte une amélioration du service médical rendu modérée (ASMR III), au même titre que SPINRAZA (nusinersen) et ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec), dans la stratégie thérapeutique des patients atteints de SMA de type 1.

En revanche, EVRYSDI (risdiplam) n'apporte pas d'ASMR (ASMR V) dans la stratégie thérapeutique des patients ambulants atteints de SMA de type 3.

La CT recommande donc un périmètre de remboursement pour EVRYSDI restreint par rapport à l'indication de l'autorisation de mise sur le marché (AMM), dont sont exclus les patients symptomatiques avec un diagnostic de SMA de type 4 et les patients présymptomatiques ayant 1 à 4 copies du gène SMN2.

La population cible de ce traitement est évaluée à 140 nouveaux patients par an.

Place d'EVRYSDI dans la stratégie thérapeutique
Dans son avis, la CT considère EVRYSDI comme un traitement de 1^re intention, à utiliser :

chez les patients symptomatiques atteints de SMA de type 1, au même titre que SPINRAZA (nusinersen) et ZOLGENSMA (onasemnogene abeparvovec) ;
chez les patients atteints de SMA de types 2 et 3, au même titre que SPINRAZA (nusinersen).

En revanche, EVRYSDI (risdiplam) n'a pas de place dans la stratégie thérapeutique des patients présymptomatiques atteints de SMA avec jusqu'à 4 copies du gène SMN2.

La CT recommande que la décision de traitement par EVRYSDI soit prise au cas par cas lors de réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP) au sein des centres de référence et de compétence des maladies neuromusculaires de la filière Filnemus. Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de SMA.

EVRYSDI, SPINRAZA ou ZOLGENSMA ?
Trois spécialités sont disponibles en France dans le traitement de la SMA :

EVRYSDI (risdiplam) ;
SPINRAZA (nusinersen - cf. Encadré 1), oligonucléotide antisens qui agit sur l'épissage du gène SMN2 pour augmenter la production de protéine SMN fonctionnelle ;
ZOLGENSMA (onasemnogene abéparvovec - cf. Encadré 2) : médicament de thérapie génique reposant sur un vecteur viral pour corriger le gène codant pour la protéine SMN.

En l'absence de comparaison robuste (directe ou indirecte) entre ces médicaments, la CT recommande de prendre en compte les éléments suivants pour orienter le choix du traitement :

l'âge des patients et la nécessité de débuter le traitement le plus rapidement possible et si possible chez des patients présymptomatiques ;
l'état clinique des patients ;
les comorbidités des patients au regard du profil de tolérance de chaque traitement et notamment le risque grave de microangiopathie thrombotique (MAT) avec ZOLGENSMA ;
les modalités d'administration différentes ; pour la CT, l'administration par voie orale quotidienne d'EVRYSDI peut être une option intéressante, mais elle ne constitue pas nécessairement un avantage chez les jeunes enfants pour des raisons de compliance au traitement ;
les données disponibles avec ces trois médicaments et leur niveau de preuve ;
ainsi que le choix des familles et des patients.

Encadré 1 - Indication thérapeutique de SPINRAZA et périmètre de prise en charge

SPINRAZA 12 mg solution injectable est indiqué dans le traitement de l'amyotrophie spinale 5q.

La prise en charge dans le cadre de l'agrément aux collectivités est validée pour :

les nourrissons et enfants présymptomatiques avec une amyotrophie spinale 5q génétiquement confirmée et ayant 2 à 3 copies du gène SMN2 dans le cadre d'une inscription sur la liste des spécialités pharmaceutiques prises en charge en sus des GHS ;
les patients de type 1 et 2 dans le cadre d'une inscription sur la liste des spécialités pharmaceutiques prises en charge en sus des GHS ;
les patients de type 3 pris en charge « à l'euro, l'euro » au travers d'un dispositif de financement dérogatoire pour les patients atteints d'amyotrophie spinale de type 3.

Encadré 2 - Indication thérapeutique de ZOLGENSMA

ZOLGENSMA 2x10¹³ génomes de vecteur/mL solution pour perfusion est indiqué dans le traitement :

des patients atteints d'amyotrophie spinale (SMA) 5q avec une mutation bi-allélique du gène SMN1 et ayant un diagnostic clinique de SMA de type 1, ou ;
des patients atteints de SMA 5q avec une mutation bi-allélique du gène SMN1 et jusqu'à 3 copies du gène SMN2.

ZOLGENSMA n'est pas agréé aux collectivités à la date du 4 mai 2022. Dans un avis du 8 septembre 2021 [6], la CT a maintenu un SMR important dans le traitement des patients atteints d'amyotrophie spinale 5q (mutation bi allélique du gène SMN1) avec un diagnostic clinique de SMA de types 1 et 2 ou des patients présymptomatiques, ayant jusqu'à 3 copies du gène SMN2.

EVRYSDI : modalités pratiques d'utilisation
Le traitement par EVRYSDI doit être instauré par un médecin expérimenté dans la prise en charge de la SMA.

EVRYSDI est administré 1 fois par jour, chaque jour, à horaire régulier.

La dose quotidienne recommandée est déterminée en fonction de l'âge et du poids corporel (cf. Tableau ci-dessous).

Tableau - Schéma posologique d'EVRYSDI en fonction de l'âge et du poids corporel

Âge et poids corporel	Dose quotidienne recommandée
2 mois à moins de 2 ans	0,20 mg/kg
2 ans et plus, poids inférieur à 20 kg	0,25 mg/kg
2 ans et plus, poids de 20 kg et plus	5 mg

Après reconstitution, la solution buvable a une concentration de 0,75 mg/mL.

Une dose quotidienne de 5 mg correspond à 6,6 mL de solution buvable.

Pour le calcul du volume correspondant à la dose, il est nécessaire de tenir compte des graduations de la seringue pour administration orale (cf. paragraphe suivant). Le volume correspondant à la dose doit être arrondi à la graduation la plus proche indiquée sur la seringue orale sélectionnée.

Consignes d'administration d'EVRYSDI
La solution buvable doit être reconstituée par un professionnel de santé avant la délivrance du médicament au patient ou à son aidant (cf. Encadré 3).

La solution buvable doit être administrée avec une des seringues orales réutilisables fournies avec le flacon. Deux formats de seringue sont fournis :

seringue de 6 mL, graduée tous les 0,1 mL : cette seringue est adaptée aux posologies correspondant à un volume de 1 à 6 mL ;
seringue de 12 mL, graduée tous les 0,2 mL : cette seringue est adaptée aux posologies correspondant à un volume de 6,2 à 6,6 mL (5 mg).

Une fois la solution prélevée, elle doit être administrée immédiatement, sans dépasser un délai de 5 minutes. Au-delà de ce délai, le produit prélevé doit être jeté et une nouvelle dose doit être préparée.

Chez l'enfant, la seringue doit être placée dans la bouche en mettant le bout contre l'une des joues.

Chez les nourrissons allaités, l'administration du médicament est réalisée après l'allaitement. La solution buvable ne doit pas être mélangée avec du lait ou du lait maternisé.

Il est recommandé de boire de l'eau après l'administration d'EVRYSDI, pour s'assurer que le médicament a été complètement avalé.

Après chaque administration, le piston doit être retiré de la seringue et ces éléments doivent être rincés à l'eau clair.

Encadré 3 - Instructions pour la reconstitution de la solution buvable EVRYSDI

La solution buvable doit être reconstituée par un professionnel de santé, muni de gants jetables.

Les étapes de préparation sont les suivantes :

Tapoter doucement le fond du flacon en verre fermé pour détacher la poudre.
Retirer le bouchon. Ne pas jeter le bouchon.
Verser soigneusement 79 mL d'eau purifiée ou d'eau pour préparations injectables dans le flacon pour obtenir la solution buvable à 0,75 mg/mL.
Tenir le flacon du médicament sur la table avec une main. Insérer l'adaptateur pour flacon dans le goulot du flacon en l'enfonçant avec l'autre main. Vérifier que l'adaptateur est complètement fixé contre les bords du flacon.
Remettre le bouchon sur le flacon et fermer hermétiquement le flacon. Vérifier qu'il est complètement fermé et ensuite secouer vigoureusement pendant 15 secondes. Attendre 10 minutes. Une solution limpide doit être obtenue. Ensuite, secouer vigoureusement de nouveau pendant 15 secondes.
Inscrire la date « Ne plus utiliser après » sur l'étiquette du flacon et de la boîte (la date « Ne plus utiliser après » est calculée comme 64 jours après la reconstitution, le jour de la reconstitution est compté comme jour 0). Remettre le flacon dans sa boîte d'origine avec les seringues (dans des sachets), la notice et le livret des « Instructions pour l'utilisation ».

Administration par sonde
EVRYSDI peut être administré par sonde nasogastrique ou de gastrostomie.

La sonde doit être rincée à l'eau après l'administration d'EVRYSDI.

Conservation de la solution buvable : au réfrigérateur
Une fois reconstituée, la solution buvable doit être conservée au réfrigérateur, entre 2 et 8 °C, pendant une période de 64 jours maximum.

La solution buvable doit être conservée dans le flacon d'origine en verre ambré et fermé, à l'abri de la lumière et en position verticale.

Dispensation en pharmacie : un dispositif pour accompagner les pharmaciens d'officine
Pour faciliter la première délivrance d'EVRYSDI et le suivi des patients atteints de SMA et de leurs proches aidants, le laboratoire Roche a mis en place un dispositif d'accompagnement du pharmacien d'officine. Ce dispositif prévoit :

la mise à disposition de documents de coordination entre l'hôpital et la ville ;
des modules de e-learning pour se former sur la pathologie et à la reconstitution du produit.

À l'issue de la prescription (à l'hôpital), le patient ou son proche aidant désigne un pharmacien d'officine référent, qui sera chargé de dispenser le médicament. L'infirmière coordinatrice de l'hôpital prescripteur prend contact avec le pharmacien d'officine afin de préciser la procédure.

Après avoir suivi la formation en ligne, le pharmacien d'officine commande le médicament et fixe un rendez-vous avec le patient pour la première délivrance.

Avant la dispensation, le pharmacien reconstitue la solution buvable pour fournir un médicament prêt à l'emploi au patient (ou son aidant).

Lors du rendez-vous de délivrance, le pharmacien explique au patient ou à l'aidant les modalités de préparation de la dose quotidienne prescrite, ainsi que les consignes de bon usage.

Les patients doivent rapporter les flacons vides à la pharmacie.

Identité administrative
Liste I

Prescription hospitalière

Prescription réservée aux spécialistes en neurologie ou en neuropédiatrie

Boîte de 1 flacon, 1 adaptateur pour flacon, 2 seringues orales de 6 mL et 2 de 12 mL, CIP 3400930229385

Remboursable à 65 % (cf. Encadré 5 - Journal officiel du 12 avril 2022, texte 19)

Prix public TTC = 9 200,59 euros

Agrément aux collectivités (cf. Encadré 5 - Journal officiel du 12 avril 2022, texte 20)

Laboratoire Roche

Encadré 5 - Périmètre de prise en charge d'EVRYSDI

Traitement de l'amyotrophie spinale (SMA) 5q chez les patients âgés de 2 mois et plus avec un diagnostic clinique de SMA de types 1, 2 et 3.

Pour aller plus loin
[1] Protocole nationale de diagnostic et de soins (PNDS) : Amyotrophie spinale infantile (HAS et Filnemus, décembre 2020).

[2] Feldköter M et al. Quantitative analyses of SMN1 and SMN2 based on real-time lightCycler PCR: fast and highly reliable carrier testing and prediction of severity of spinal muscular atrophy. Am. J. Hum. Genet, 2002; 70: 358-368.

[3] Calucho M et al. Correlation between SMA type and SMN2 copy number revisited: An analysis of 625 unrelated Spanish patients and a compilation of 2834 reported cases. Neuromuscul. Disord, 2018; 28: 208-215.

[4] Kolb SJ, Kissel JT. Spinal muscular atrophy: a timely review. Arch Neurol, 2011; 68: 979-984.

[5] Farrar MA et al. Pathophysiological insights derived by natural history and motor function of spinal muscular atrophy. J. Pediatr, 2013; 162: 155-159.

[6] Avis de la Commission de la transparence - EVRYSDI (HAS, 8 septembre 2021).

[7] Baranello G et al. Risdiplam in Type 1 Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med, 2021; 384: 915-23.

Pour aller plus loin

Consultez les monographies VIDAL

EVRYSDI 0,75 mg/ml pdre p sol buv

Sources

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