ULTOMIRIS (ravulizumab) : nouvel anticorps monoclonal inhibiteur de la fraction C5 du complément

L'hémoglobinurie paroxystique nocturne et le syndrome hémolytique et urémique atypique sont des maladies génétiques rares (illustration).

Résumé
ULTOMIRIS 100 mg/mL solution à diluer pour perfusion est un nouveau médicament hospitalier indiqué dans le traitement d'une maladie rare, l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) chez l'adulte et l'enfant de 10 kg ou plus.
Il dispose également d'une indication dans le traitement du syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa), chez l'adulte et en pédiatrie.

Son principe actif, le ravulizumab, est un nouvel anticorps monoclonal inhibiteur de la fraction C5 du complément. Il constitue une alternative à l'éculizumab (SOLIRIS), disponible en France depuis plusieurs années.

ULTOMIRIS est disponible sous deux formats : en flacon de 3 mL (300 mg) et en flacon de 11 mL (1 100 mg).

Le schéma posologique recommandé comporte :

une dose de charge ;
et des doses d'entretien toutes les 8 semaines.

Ces doses sont définies par tranche de poids.
La solution d'ULTOMIRIS doit être diluée avant l'injection en perfusion intraveineuse.

Le traitement par ULTOMIRIS impose une surveillance étroite, notamment pour détecter la survenue d'une infection. Avant d'instaurer ce traitement, une mise à jour des vaccinations est recommandée.

ULTOMIRIS est réservé à l'usage hospitalier. Sa prescription est restreinte.

ULTOMIRIS est agréé aux collectivités et pris en charge en sus de la T2A dans le traitement de l'HPN de l'adulte uniquement.

Dans le traitement du SHUa, ULTOMIRIS est uniquement agréé aux collectivités.

Le médicament ULTOMIRIS 100 mg/mL solution à diluer pour perfusion (ravulizumab) est un nouvel anticorps monoclonal indiqué dans :

le traitement de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN - cf. Encadré 1) chez les patients adultes et chez les patients pédiatriques pesant 10 kg ou plus :
- qui présentent une hémolyse avec un ou des symptôme(s) clinique(s) indiquant une forte activité de la maladie ;
- qui sont stables sur le plan clinique après un traitement par l'éculizumab pendant au moins les 6 derniers mois ;
le traitement du syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa - cf. Encadré 2) chez les patients pesant 10 kg ou plus, naïfs d'inhibiteur du complément ou ayant reçu un traitement par l'éculizumab pendant au moins 3 mois et présentant des signes de réponse à l'éculizumab.

ULTOMIRIS a reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne en 2019 dans le traitement de l'HPN chez l'adulte, puis chez l'enfant en 2021 (indication approuvée le 22 juillet 2021), et dans le traitement du SHUa en avril 2020.

ULTOMIRIS 100 mg/mL est un médicament hospitalier (réservé à l'usage hospitalier), disponible sous deux présentations :

en flacon de 3 mL : ULTOMIRIS 300 mg/3 mL solution à diluer pour perfusion (100 mg/mL) ;
en flacon de 11 mL : ULTOMIRIS 1 100 mg/11 mL solution à diluer pour perfusion (100 mg/mL).

Encadré 1 - L'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) en synthèse

L'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) ou maladie de Marchiafava et Micheli est une maladie génétique rare dont la prévalence est estimée entre 1/70 000 et 1/80 000 habitants en Europe. Elle est due à une mutation touchant le système du complément dont l'hyperactivité anormale est à l'origine d'une hémolyse (destruction des globules rouges), caractéristique de la maladie.

Son expression clinique est diverse (anémie, fatigue, essoufflement, douleurs abdominales, dysfonctionnement érectile, urine de couleur foncée), pouvant aller jusqu'à des complications graves dont la thrombose.

Encadré 2 - Le SHU atypique en bref

Pathologie systémique très rare, d'origine génétique, sévère et engageant le pronostic vital, le syndrome hémolytique et urémique atypique atypique consiste en une microangiopathie thrombotique (MAT) secondaire à une dérégulation de la voie alterne du complément. Sur le plan clinique, il est caractérisée par la triade :

anémie hémolytique avec présence de schizocytes ;
thrombocytopénie ;
atteinte rénale pouvant évoluer vers l'insuffisance rénale terminale.

Ce syndrome résulte d'une dérégulation de la voie alterne du complément, secondaire à :

des mutations des gènes :
- de protéines régulatrices de la voie alterne : facteur H [CFH]4, facteur I [CFI], MCP5 ;
- ou de protéines de la C3 convertase : C3 et facteur B ;
ou à des anticorps anti-CFH6.

Cependant, aucune anomalie du complément n'est retrouvée chez environ 40 % des patients.

Ravulizumab : nouvel inhibiteur du complément
Le ravulizumab est un nouvel anticorps monoclonal, inhibiteur du complément C5.

En inhibant la protéine C5 du complément, le ravulizumab limite le processus d'hémolyse.

En France, un autre anticorps monoclonal inhibiteur du complément C5 est disponible : l'éculizumab (SOLIRIS).

Évaluation médico-économique d'ULTOMIRIS
Suite à la demande de prise en charge d'ULTOMIRIS, la Commission de la transparence (CT) a émis un premier avis le 16 septembre 2020. Cet avis ne portait que sur l'indication initiale, c'est-à-dire le traitement de l'HPN chez les patients adultes. Cette indication a été étendue à l'enfant en juillet 2021 (qui n'a pas fait l'objet d'un avis de la CT à ce jour).
Plus récemment (avis du 16 juin 2021), la CT a rendu un avis relatif au traitement du SHUa chez l'adulte et en pédiatrie (indication obtenue en 2020).

Traitement de l'HPN : ravulizumab non inférieur à l'éculizumab
Dans l'HPN, la non-infériorité du ravulizumab par rapport à l'éculizumab a été démontrée dans deux études en ouvert, l'étude PNH-301 (1) et l'étude PNH-302 (2), en termes de contrôle de l'hémolyse et de besoin transfusionnel (réduction du recours à la transfusion) après 26 semaines de traitement :

chez les patients adultes naïfs d'inhibiteur du complément ;
ou en relais de l'éculizumab chez les patients cliniquement stables et sous traitement depuis au moins 6 mois.

Le ravulizumab ne présente pas d'avantage clinique démontré par rapport à l'éculizumab.

Au cours de ces études, le profil de tolérance du ravulizumab a été comparable à celui de l'éculizumab.

En comparaison à SOLIRIS (éculizumab), ULTOMIRIS (ravulizumab) présente un avantage d'utilisation. En traitement d'entretien, les perfusions d'ULTOMIRIS sont réalisées toutes les 8 semaines versus toutes les 2 semaines pour SOLIRIS.

Sur la base des données disponibles au moment de son évaluation, la CT a attribué à ULTOMIRIS dans le traitement de l'HPN chez l'adulte, selon le libellé de l'AMM :

un service médical rendu (SMR) important ;
une amélioration du service médical rendu mineure (ASMR de niveau IV).

Données relatives à l'efficacité du ravulizumab dans le SHUa
L'efficacité du ravulizumab dans le traitement du SHUa a été évaluée dans deux études non comparatives, en termes de correction de la microangiopathie thrombotique :

étude ALXN1210-aHUS-311 chez l'adulte naïf de traitement par inhibiteur du complément ;
étude ALXN1210-aHUS-312, chez des enfants et adolescents, naïfs de traitement par inhibiteur du complément ou précédemment traités par éculizumab (SOLIRIS) et avec une preuve clinique de la réponse à l'eculizumab.

La réponse en termes de microangiopathie thrombotique était définie par :

la normalisation des paramètres hématologiques :
- numération plaquettaire (> 150 000/µL) ;
- LDH (< limite supérieure de la normale de 250 U/L) ;
une diminution > 25 % de la créatinine sérique par rapport à l'inclusion.

Aucune étude de comparaison avec l'éculizumab n'a été présentée.

Sur la base des données disponibles lors de son évaluation, la CT a attribué à ULTOMIRIS dans la traitement du SHUa chez l'adulte et en pédiatrie (selon l'indication d'AMM obtenue en 2020) :

un SMR modéré ;
sans ASMR (ASMR V).

La CT a notamment pris en compte dans cet avis :

l'intérêt potentiel, mais non démontré, en termes de qualité de vie des patients et de parcours de soins, de disposer d'un traitement permettant d'espacer les perfusions comparativement à l'éculizumab : toutes les 8 semaines ou toutes les 4 semaines pour les enfants entre 10 et moins de 20 kg, au lieu de toutes les 2 semaines ;
la pertinence du critère de jugement principal, évaluant la réponse en termes de microangiopathie thrombotique.

Elle a également considéré l'absence de données comparatives directes versus SOLIRIS (éculizumab), alors qu'il est considéré comme le traitement de référence en 1^re intention depuis une dizaine d'années, ainsi que les incertitudes sur l'efficacité et la tolérance à long terme d'ULTOMIRIS.

ULTOMIRIS en pratique
Les flacons d'ULTOMIRIS solution à diluer pour perfusion sont à usage unique. Ils doivent être conservés au réfrigérateur entre 2 et 8 °C, dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Une solution à diluer avant de l'injecter
La solution d'ULTOMIRIS 100 mg/mL doit toujours être diluée avant administration afin d'obtenir une concentration finale de 50 mg/mL.

Après dilution, le médicament doit être utilisé immédiatement. Toutefois, la stabilité physico-chimique du produit dilué a été démontrée pendant une durée allant jusqu'à 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et jusqu'à 4 heures à température ambiante.

Données posologiques : dose de charge et doses d'entretien
Chez les patients atteints d'HPN et de SHUa, le schéma posologique recommandé comporte :

une dose de charge ;
suivie de doses d'entretien (2 semaines après la dose de charge) administrées toutes les 8 semaines (toutes les 4 semaines pour un patient de poids compris en 10 et 20 kg).

Les doses à administrer sont définies par tranche de poids du patient.

En tant que maladie chronique, le traitement de l'HPN par ravulizumab est recommandé durant toute la vie du patient, à moins que l'interruption du traitement par le ravulizumab ne soit cliniquement justifiée.
Dans le SHUa, un traitement par le ravulizumab visant à faire disparaître les manifestations de microangiopathie thrombotique (MAT) doit se poursuivre pendant une durée minimale de 6 mois. Au-delà de cette période, la durée du traitement doit être envisagée individuellement pour chaque patient.

Administration par perfusion IV uniquement
Le ravulizumab doit être administré par un professionnel de santé et sous surveillance d'un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients atteints de troubles hématologiques ou rénaux.

ULTOMIRIS doit être administré en perfusion intraveineuse (IV) uniquement (jamais en IV directe ou en bolus), à l'aide d'un filtre de 0,2 µm.

Avant d'instaurer le traitement : prévenir le risque infectieux par la vaccination
Pour réduire le risque d'infection à méningocoque (Neisseria meningitidis), tous les patients doivent être vaccinés contre les infections à méningocoque au moins 2 semaines avant l'instauration du traitement par le ravulizumab, à moins que le risque dû au fait de retarder le traitement par ravulizumab soit supérieur à celui de développer une infection à méningocoque.

D'une façon plus générale, avant l'instauration du traitement par le ravulizumab, il est recommandé que les patients atteints d'HPN et de SHUa soient vaccinés conformément aux recommandations vaccinales en vigueur.

Des documents pour accompagner les patients et les professionnels de santé
Pour accompagner la mise à disposition d'ULTOMIRIS, un ensemble de documents de réduction des risques a été élaboré ; ces documents sont accessibles en ligne sur le site internet du laboratoire :

carte patient ;
carte pédiatrique ;
certificat de vaccination ;
guide médecin ;
guide parents ;
guide patient ;
pochette.

Identité administrative
Liste I
Prescription réservée aux spécialistes et services d'hématologie, de médecine interne, de néphrologie, de pédiatrie
Médicament réservé à l'usage hospitalier
Surveillance particulière pendant le traitement
ULTOMIRIS 300 mg/3 mL, flacon de 3 mL, CIP 3400955082385, UCD 3400890018609
ULTOMIRIS 1 100 mg/11 mL, flacon de 11 mL, CIP 3400955082378, UCD 3400890018593
Agrément aux collectivités (cf. Encadré 3 - Journal officiel du 8 mars 2022 - texte 11)
Prise en charge en sus des prestations d'hospitalisation - T2A (cf. Encadré 3 - Journal officiel du 8 mars 2022 - texte 12)
Laboratoire Alexion France

Encadré 3 - Périmètre de prise en charge d'ULTOMIRIS

Agrément aux collectivités et prise en charge en sus de la T2A

Traitement de l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN) chez les patients adultes :

qui présentent une hémolyse avec un ou des symptôme(s) clinique(s) indiquant une forte activité de la maladie ;
qui sont stables sur le plan clinique après un traitement par l'éculizumab pendant au moins les 6 derniers mois ;

Agrément aux collectivités

Traitement du syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) chez les patients pesant 10 kg ou plus, naïfs d'inhibiteur du complément ou ayant reçu un traitement par l'éculizumab pendant au moins 3 mois et présentant des signes de réponse à l'éculizumab.

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la transparence - ULTOMIRIS 300 mg (HPN des patients adultes) (HAS, 16 septembre 2020)
Avis de la Commission de la transparence - ULTOMIRIS (dosage 100 mg/mL) (HAS, 7 juillet 2021)
Avis de la Commission de la transparence - ULTOMIRIS 300 mg (SHUa) (HAS, 16 juin 2021)

Association HPN France

Les études pivots
(1) Lee JW, Sicre de Fontbrune F, Lee LWL, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in adult patients with PNH naive to complement inhibitors: the 301 study. Blood, 2019; 133: 530-539. doi: 10.1182/blood-2018-09-876136

(2) Kulasekararaj AG, Hill A, Rottinghaus ST, et al. Ravulizumab (ALXN1210) vs eculizumab in C5-inhibitor-experienced adult patients with PNH: the 302 study. Blood, 2019; 133: 540-549. doi:10.1182/blood-2018-09-876805

Sources

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