Les thérapies ciblées pour s’attaquer aux mécanismes de l’oncogenèse

Le concept de thérapie ciblée est né au tournant du siècle, lorsque fut acquise une connaissance approfondie des voies de signalisation de la prolifération cellulaire, c'est-à-dire des mécanismes qui permettent aux cellules de recevoir et d'exécuter des ordres aboutissant à leur multiplication.

Quels sont les mécanismes en cause dans la formation et la progression des cancers ?
La chimiothérapie vise à la destruction des cellules proliférantes, en s'attaquant aux processus de multiplication cellulaire à de multiples niveaux (cf. l'actualité Vidal « La chimiothérapie, première arme médicamenteuse contre les cancers »).

Les thérapies dites ciblées cherchent, quant à elles, à atteindre les mécanismes mêmes de l'oncogenèse, en inhibant les processus qui conduisent à la mise en route aberrante, inappropriée, de la multiplication des cellules. Elles ont pour cible les différents acteurs des voies qui contrôlent ces processus :

• Les facteurs de croissance, qui transmettent aux cellules les consignes d'avoir à se multiplier, et qui sont parfois produits en excès par les cellules cancéreuses.
• Les récepteurs de ces facteurs de croissance, qui sont activés lorsqu'ils se lient à un facteur de croissance. Certains de ces récepteurs ont une activité enzymatique qui leur permet d'ajouter un groupement phosphate sur les tyrosines, acides aminés composants des protéines ; on les appelle « récepteurs à activité tyrosine kinase ».
• Les protéines adaptatrices, qui décèlent les changements conformationnels des récepteurs lors de leur activation et activent des kinases intracellulaires.
• Les kinases intracellulaires diverses, qui transmettent l'information reçue en plusieurs étapes, souvent organisées en « cascades », aux systèmes gouvernant l'expression des gènes au niveau de l'ADN [synthèse d'ARN messagers (ARNm)].
• Les facteurs de transcription, qui interagissent avec l'ADN pour que la synthèse d'ARNm spécifiques soit activée ou ralentie.

Une ou plusieurs altérations
Chacun de ces acteurs peut présenter une ou plusieurs altérations au niveau des gènes codant les protéines en cause (facteurs de croissance, récepteurs, protéines adaptatrices, kinases, facteurs de transcription).

Ces altérations sont le plus souvent des mutations, qui sont à l'origine de l'activation de ces protéines et de surexpressions, entraînant une production excessive de la protéine correspondante (cf. l'actualité Vidal « Le cancer, une maladie des gènes… mais pas seulement »). Elles provoquent une accélération de la réplication de l'ADN et de l'entrée des cellules dans le cycle, et contribuent ainsi à la formation et à la progression des cancers.

Le cycle cellulaire
Il en est de même à l'étape suivante, qui est celle de la mise en route du cycle cellulaire.

Le déroulement du cycle cellulaire est contrôlé par une série de protéines qui, elles aussi, peuvent être altérées au niveau des gènes qui les codent. Dans ce cas, c'est le plus souvent la perte d'activité de ces protéines (qui jouent en somme un rôle de frein à la prolifération cellulaire), qui contribue à la formation et à la progression des cancers.

L'apoptose
Enfin, dans la vie normale d'un tissu, les cellules doivent un jour disparaître pour permettre leur renouvellement par des cellules fraîches. Elles disposent pour cela d'un programme génétique qui leur permet de mourir sans endommager les cellules voisines : l'apoptose. La perte, sur le plan quantitatif ou qualitatif, des protéines chargées d'exécuter ce programme, entraîne une survie prolongée des cellules, et contribue également à la formation et à la progression d'un cancer.

L'angiogenèse
Une cible particulière est constituée par l'angiogenèse.

Ce processus est indispensable à la croissance des tumeurs, car les cellules tumorales ne peuvent accéder à l'oxygène et aux nutriments indispensables que grâce à la colonisation de la tumeur par des néovaisseaux.

Certains récepteurs de tyrosine kinase sont précisément impliqués dans l'angiogenèse. C'est pourquoi des anticorps, dirigés contre les facteurs de croissance des cellules endothéliales ou contre leurs récepteurs, ainsi que des inhibiteurs de l'activité enzymatique de ces récepteurs, ont été développés.

Quels sont les outils thérapeutiques disponibles pour inhiber la formation et la progression des cancers ?
Il est envisageable d'inhiber, à l'aide d'agents pharmacologiques, les protéines qui sont produites en excès ou auxquelles une mutation confère une activité exagérée.

En revanche, il n'est pas possible, dans l'état de nos connaissances, de rétablir l'activité des protéines qui ne sont plus synthétisées ou dont les mutations délétères les empêchent de fonctionner.

On comprend donc que les thérapies ciblées ne peuvent agir que contre la première catégorie de protéines, et pas contre la seconde.

Deux types d'outils pharmacologiques ont été développés :

• Les « petites molécules », agissant au niveau intracellulaire, identifiées au départ par le criblage de banques contenant des milliers de molécules, et perfectionnées ensuite par des chimistes organiciens. Ces petites molécules sont le plus souvent des inhibiteurs de l'activité de protéines oncogéniques, en particulier des kinases (sérine, thréonine ou tyrosine kinases). Elles sont généralement prescrites par voie orale, seules quelques-unes, d'absorption digestive trop irrégulière, devant être administrées par voie parentérale.
• Les anticorps, volumineuses molécules ne pouvant entrer dans les cellules, capables d'inhiber des protéines entièrement extracellulaires (facteurs de croissance) ou partiellement extracellulaires (récepteurs de facteurs de croissance). Ces anticorps sont produits en grande quantité par des cellules de mammifères en culture qui ont été transfectées par un gène codant pour cet anticorps. La plupart des anticorps actuellement sur le marché s'administrent par voie intraveineuse, seuls quelques-uns pouvant être utilisés par voie sous-cutanée.

Quels sont les cancers justiciables d'une thérapie ciblée ?
Chaque année, de nouvelles indications sont octroyées aux thérapies ciblées et la plupart des cancers hématologiques et solides peuvent faire l'objet d'une telle prescription. Sans être exhaustif, on peut citer quelques-unes de ces pathologies malignes et les thérapies ciblées pouvant être utilisées pour les traiter :

• Leucémies myéloïdes chroniques (cf. VIDAL Reco « Leucémie myéloïde chronique ») : inhibiteurs de la tyrosine kinase ABL, activée dans 95 % de ces cancers par fusion de son gène avec le gène BCR, à la suite d'une translocation chromosomique (échange de matériel génétique entre deux chromosomes).
• Leucémies lymphoïdes chroniques et lymphomes B (cf. VIDAL Reco « Lymphome non hodgkinien ganglionnaire de l'adulte ») : inhibiteurs de plusieurs sérine/ thréonine kinases, spécifiques de la signalisation de la prolifération des lymphocytes B.
• Cancers du poumon non à petites cellules (cf. VIDAL Reco « Cancer du poumon ») : inhibiteurs (petites molécules) du récepteur à activité tyrosine kinase EGFR, activé par le facteur de croissance épidermique EGF (Epidermal Growth Factor). Le gène de ce récepteur est muté dans l'ADN tumoral au niveau de son site enzymatique dans environ 15 % de ces cancers.
• Cancers du sein (cf. VIDAL Reco « Cancer du sein ») : anticorps inhibant le récepteur à activité tyrosine kinase appelé HER2 lorsque le gène codant ce récepteur est présent en de multiples exemplaires (ce qu'on appelle une amplification) dans l'ADN tumoral ; le récepteur est en conséquence surexprimé dans les cellules malignes.
• Cancers du côlon (cf. VIDAL Reco « Cancer colorectal ») : anticorps inhibant le récepteur EGFR, même s'il n'est ni amplifié ni muté dans le tissu tumoral.
• Cancers de l'estomac : anticorps inhibant le récepteur HER2.
• Mélanomes cutanés malins (cf. VIDAL Reco « Mélanome cutané ») : inhibiteur de l'activité d'une kinase intracellulaire appelée BRAF, mutée dans 60 % de ces cancers.

Il est à noter que, dans les tumeurs solides (cancers épithéliaux à 90 %), il est le plus souvent nécessaire que l'altération moléculaire mentionnée (mutation du gène EGFR, amplification du gène ERBB2 qui code la protéine HER2, etc.) ait été identifiée dans l'ADN tumoral, parfois dans le tissu tumoral conservé sur lame, pour que l'on puisse prescrire le médicament correspondant, qui sera inactif en l'absence de cette altération. Les cancers du côlon traités par un anticorps anti-EGFR font exception.

Par ailleurs, dans ces mêmes cancers, c'est au stade avancé ou métastatique que l'on pourra tirer bénéfice d'une thérapie ciblée. De façon générale, malgré quelques exceptions, les thérapies ciblées ne sont pas prescrites dans les cancers opérables.

L'efficacité des thérapies ciblées est-elle durable ?
Comme pour la plupart des traitements anticancéreux, une résistance au médicament est fréquente, et même inéluctable. Ainsi, chez un malade souffrant d'un cancer du poumon non à petites cellules et porteur d'une mutation du gène EGFR, l'utilisation d'un inhibiteur de ce récepteur va permettre d'obtenir une réponse dont la durée est en moyenne de neuf mois à un an. Pendant cette période, le patient ne recevra pas de chimiothérapie à base de platine et échappera ainsi aux toxicités de ces agents anticancéreux.

Les récidives des cancers épithéliaux sont liées à l'apparition de nouvelles mutations, soit au niveau du gène codant la protéine ciblée par le traitement (EGFR), soit au niveau d'un gène codant une protéine qui intervient dans la voie de signalisation après celle que l'on a ciblée par le médicament. C'est ainsi que se trouve, agissant après la kinase BRAF, une kinase appelée MEK dont le gène est muté lors des récidives de mélanomes malins traités par l'inhibiteur de BRAF. Ces mutations sont appelées « mutations de résistance ».

Les cellules malignes porteuses de telles mutations préexistent au traitement, mais sont en très petit nombre. Elles ne sont pas affectées par la thérapie qui, en somme, les sélectionne ; elles se multiplient alors jusqu'à reconstituer la tumeur, en particulier au niveau des sites métastatiques.

Il existe des solutions lorsque s'installe cette résistance :

• D'une part, il a été mis au point, par exemple pour les cancers du poumon non à petites cellules, de nouveaux inhibiteurs de la kinase EGFR qui sont actifs sur les cellules malignes résistant à la première génération d'inhibiteurs.
• D'autre part, il est possible d'inhiber la kinase située en aval de celle que l'on cible initialement. C'est ainsi que l'on prescrit, dans les mélanomes malins, un inhibiteur de la kinase MEK en même temps que l'inhibiteur de la kinase BRAF, avant même la récidive et avant que l'on décèle des mutations de MEK.

Quelles sont les effets indésirables des thérapies ciblées ?
La plupart des effets indésirables qui apparaissent lors des traitements ciblés sont d'intensité modeste, nécessitent rarement l'arrêt du traitement, et sont réversibles.

Les inhibiteurs de l'EGFR, anticorps comme petites molécules, sont responsables d'une toxicité cutanée qui est liée au mécanisme d'action de ces médicaments, la trophicité de la peau dépendant de l'activité de l'EGF. Cette toxicité se manifeste par des éruptions acnéiformes très prurigineuses, localisées dans les zones séborrhéiques et difficiles à traiter efficacement. Leur survenue est souvent associée à l'efficacité thérapeutique du médicament dont elle constitue un facteur prédictif.

Un certain nombre de composés inhibiteurs de l'activité tyrosine kinase présentent une toxicité cardiaque, avec allongement de l'intervalle QT, qui nécessite une surveillance électrocardio­graphique et interdit leur association avec des médicaments ayant la même toxicité.

Un cas particulier est celui des inhibiteurs de l'angiogenèse qui présentent des effets indésirables plus graves, en particulier une hypertension artérielle et une protéinurie, considérées parfois comme un signe d'activité du médicament.

Toxicité cutanée, neutropénie et thrombopénie, nausées et vomissements, sont également des toxicités rencontrées lors de traitements par des thérapies ciblées, mais leur gravité est bien moindre que celle que l'on observe lors de chimiothérapies.

Un cas particulier : l'hormonothérapie
Les cancers survenant dans deux organes présentent la particularité de dépendre, pour leur formation et leur progression, des hormones sexuelles impliquées dans le développement de ces organes : la glande mammaire et la prostate. On dispose pour le traitement de ces tumeurs, non seulement de la chimiothérapie classique, mais aussi de thérapeutiques « ciblées » sur cette dépendance hormonale.

Cancers du sein
Plus des trois quarts des cancers du sein présentent une dépendance vis-à-vis des estrogènes qui stimulent le développement de la glande mammaire (cf. VIDAL Reco « Cancer du sein »). Ces cancers expriment le récepteur des estrogènes, généralement aussi celui de la progestérone, et il est indispensable de rechercher par immunohistochimie l'expression de ces deux récepteurs avant tout traitement d'un cancer du sein.

La présence de récepteurs hormonaux dans le tissu tumoral est un signe de bon pronostic pour le cancer : une hormonothérapie est possible et permet de retarder ou d'éviter le recours à la chimiothérapie.

Plusieurs types de traitements hormonaux ont été mis au point pour freiner le développement de ces tumeurs :

• La castration chimique, qui vise à supprimer la production d'hormones sexuelles chez la femme non ménopausée. On utilise pour cela des analogues de la LH-RH (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) qui, après une brève stimulation, mettent rapidement l'hypophyse au repos.
• Les anti-estrogènes, qui se lient au récepteur nucléaire des estrogènes et empêchent la fixation des hormones naturelles sur ce récepteur. Le plus connu et le plus utilisé est le tamoxifène. On emploie aussi le fulvestrant, qui provoque, en outre, une diminution de l'expression du récepteur.
• Les inhibiteurs de la biosynthèse des estrogènes au niveau de l'enzyme qui catalyse la dernière étape de cette biosynthèse, l'aromatase. Celle-ci peut être inactivée de façon réversible ou irréversible selon la classe à laquelle les inhibiteurs appartiennent.

Ces médicaments sont prescrits pour des durées assez prolongées après ablation chirurgicale du cancer (hormonothérapie adjuvante), mais aussi parfois avant l'opération, afin d'obtenir une réduction du volume tumoral facilitant l'intervention et d'améliorer le pronostic.

Ils présentent des toxicités liées à leur mécanisme d'action : ménopause précoce s'ils sont prescrits avant l'âge de 50 ans, bouffées de chaleur, augmentation du risque thrombo-embolique.

Cancers de la prostate
Tous les cancers de la prostate expriment le récepteur des androgènes qu'il n'est donc pas nécessaire de rechercher dans les biopsies ou la tumeur (cf. VIDAL Reco « Cancer de la prostate »). Comme pour les cancers du sein, plusieurs types de traitements hormonaux ont été mis au point, précédant la chimiothérapie, qui ne devient nécessaire que pour les cancers résistant à la castration :

• La castration chimique, comme pour les cancers du sein, s'obtient à l'aide d'analogues de LH-RH qui mettent l'hypophyse au repos, ainsi, éventuellement, que des antagonistes de cette hormone.
• Les anti-androgènes, qui se fixent sur le récepteur et empêchent ainsi la fixation des androgènes. Ce domaine, relativement ancien, a connu un renouveau récent avec la découverte de molécules dotées de propriétés originales : meilleure affinité pour le récepteur des androgènes, ralentissement de la dégradation de ce récepteur, activité sur les formes mutantes du récepteur résistant aux anti-androgènes classiques, inhibition de la biosynthèse de la testostérone.
• Les inhibiteurs de la biosynthèse des androgènes au niveau de la 17a-hydroxylation du cycle stéroïdien, biosynthèse qui se produit dans les testicules, la corticosurrénale et la glande prostatique.

La déprivation androgénique permise par les traitements n'est efficace que de façon temporaire et le cancer devient progressivement hormonorésistant ou, plus exactement, résistant à la castration. Plusieurs types d'altérations moléculaires du récepteur des androgènes expliquent cette résistance, en particulier la survenue de mutations de son gène, la production de formes variantes plus actives, ou la surproduction de ce récepteur due à la présence de son gène en de multiples exemplaires (amplification). 

La toxicité des traitements hormonaux des cancers de la prostate est liée à la perte de la fonction androgénique : impuissance, perte de la libido, gynécomastie, prise de poids, bouffées de chaleur, ostéoporose.

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Pour en savoir plus
Ouvrages généraux
Adenot M. Nouvelles approches en pharmacologie oncologique. Biomédicaments - Thérapies ciblées - Immunothérapies. Lavoisier, 2020.
Robert J. Signalisation cellulaire et cancer. Lavoisier, 2017.
Robert J. Pharmacologie des cancers. Lavoisier, 2015.
Leroy K, de Cremoux P. Anomalies moléculaires des cancers : ciblage thérapeutique. John Libbey Eurotext, 2014.
Dongmo E. Les thérapies ciblées dans le traitement du cancer. Éditions universitaires européennes, 2011.
Kahn A, Gisselbrecht S. Histoire de la thérapie ciblée en cancérologie. John Libbey Eurotext, 2008.
Guetz G, Blay JY. Les thérapies ciblées. Springer, 2008.
Azria D, Spano JP. Thérapies ciblées en cancérologie. John Libbey Eurotext, 2006.
 
Quelques articles généraux importants
Otto T, Sicinski P. Cell cycle proteins as promising targets in cancer therapy. Nat Rev Cancer 2017; 17: 93-115.
 
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Lemmon MA, Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell 2010; 141: 1117-34.
 
Luo J, Solimini NL, Elledge SJ. Principles of cancer therapy: oncogene and non-oncogene addiction. Cell 2009; 136: 823-37.
 
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Sur vidal.fr
Pr Jacques Robert. La chimiothérapie, première arme médicamenteuse contre les cancers (7 décembre 2021)
Pr Jacques Robert. Le cancer, une maladie des gènes… mais pas seulement (25 novembre 2021)