VIH : VOCABRIA et REKAMBYS, première bithérapie libre antirétrovirale injectable LP

Les molécules les plus récentes, qu’elles appartiennent à de nouvelles classes ou à des classes préexistantes, jouent un rôle important dans un contexte de résistance multiple du VIH (illustration).

Résumé
Trois nouvelles spécialités indiquées dans le traitement de l'infection VIH sont mises à disposition en France, en ville et à l'hôpital (en rétrocession) :

2 spécialités à base de cabotégravir : VOCABRIA 30 mg comprimé pelliculé et VOCABRIA 600 mg suspension injectable à libération prolongée (LP) ;
1 spécialité à base de rilpivirine : REKAMBYS 900 mg suspension injectable LP.

Selon le protocole thérapeutique recommandé, ces médicaments sont utilisés en association chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés sous traitement antirétroviral stable, et ne présentant pas résistance aux antiviraux de ces classes.

Le cabotégravir est un nouvel antiviral dirigé contre le VIH, de la classe des inhibiteurs de l'intégrase.
La rilpivirine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ; il existe déjà sur le marché français, seul (EDURANT) ou en association avec d'autres antirétroviraux (EVIPLERA, JULUKA, ODEFSEY), sous forme de comprimés pelliculés.

La combinaison cabotégravir/rilpivirine peut être initiée par voie orale (d'où la mise à disposition de VOCABRIA 30 mg comprimé) pour s'assurer de la tolérance du traitement avant de passer à la forme injectable, ou directement par voie injectable.

VOCABRIA suspension injectable LP et REKAMBYS suspension injectable LP représentent la première combinaison injectable LP dans le traitement du VIH. Les 3 premières administrations doivent être réalisées à l'hôpital.

Après une phase d'initiation comportant 1 administration par mois (correspondant à 1 injection de VOCABRIA + 1 injection de REKAMBYS) pendant 2 mois, la posologie d'entretien est de 1 administration tous les 2 mois.

Les suspensions injectables sont prêtes à l'emploi. Elles sont injectées par voie intramusculaire (IM), dans le muscle fessier.

VOCABRIA et REKAMBYS bénéficient d'un remboursement à 100 % en ville ou via le circuit de rétrocession, et sont agréés aux collectivités. Le périmètre de prise en charge est restreint par rapport à celui de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) ; il se limite aux patients virologiquement contrôlés (charge virale < 50 copies/mL) sous traitement antirétroviral stable depuis au moins 6 mois, ayant plus de 200 CD4/mm³ et sans preuve de résistance actuelle ou antérieure, ou antécédent d'échec virologique.

Les tarifs de remboursement applicables s'élèvent à 462,98 euros la boîte de 30 comprimés de VOCABRIA, 900,79 euros le flacon de VOCABRIA 600 mg injectable LP et 380,86 euros le flacon de REKAMBYS 900 mg injectable LP.

Trois nouvelles spécialités s'ajoutent à l'arsenal thérapeutique de l'infection par le VIH-1 (cf. VIDAL Reco "Infection par le VIH") :

2 spécialités à base de cabotégravir (cf. Encadré 1) : VOCABRIA 30 mg comprimé pelliculé et VOCABRIA 600 mg suspension injectable à libération prolongée (LP),
1 spécialité injectable de rilpivirine (cf. Encadré 1) : REKAMBYS 900 mg suspension injectable LP.

Encadré 1 - Le cabotégravir et la rilpivirine en synthèse

Le cabotégravir, principe actif de VOCABRIA, est un nouvel inhibiteur de l'intégrase (INI). Il s'agit d'un analogue structurel du dolutégravir.

La rilpivirine existe déjà sur le marché, mais REKAMBYS est la première formulation injectable LP de cet inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI).

Le cabotégravir et la rilpivirine doivent être utilisés en association, conformément à l'indication de leur autorisation de mise sur le marché (AMM) :

le cabotégravir et la rilpivirine en association sont indiqués dans le traitement de courte durée de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) chez les adultes virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) sous traitement antirétroviral stable, sans preuve de résistance actuelle ou antérieure et sans antécédent d'échec virologique aux agents de la classe des inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) et des inhibiteurs de l'intégrase (INI).

Dans la stratégie thérapeutique, la forme orale des ces antirétroviraux (cabotégravir et rilpivirine per os) est indiquée plus précisément dans :

le traitement d'instauration par voie orale afin d'évaluer la tolérance de cette combinaison avant l'administration par voie injectable en formulation LP ;
le traitement par voie orale chez l'adulte en cas d'omission de l'administration prévue de cabotégravir injectable et de la rilpivirine injectable (au-delà d'un délai de 7 jours suivant la date prévue pour l'injection).

Une combinaison injectable LP inédite dans le traitement du VIH
L'association libre de VOCABRIA injectable (cabotégravir) et de REKAMBYS injectable (rilpivirine) est la première bithérapie injectable LP disposant d'une AMM dans le traitement du VIH-1.

Le cabotégravir et la rilpivirine injectables en association constituent un traitement complet de l'infection par le VIH-1 ; aucun autre médicament antirétroviral pour le traitement du VIH-1 ne doit être ajouté.

Évaluation médico-économique de la combinaison cabotégravir et rilpivirine
La demande de prise en charge émise par le laboratoire ne concerne que le schéma d'administration par voie IM tous les 2 mois (bimestriel).

Dans ses avis du 21 avril 2021 (avis sur VOCABRIA et avis sur REKAMBYS), la Commission de la Transparence a attribué :

un service médical rendu (SMR) important à l'association libre cabotégravir/rilpivirine (injectable ou per os), uniquement chez les adultes virologiquement contrôlés (charge virale < 50 copies/mL) sous traitement antirétroviral stable depuis au moins 6 mois, ayant plus de 200 CD4/mm³ (ces deux paramètres ne sont pas mentionnés dans l'indication de l'AMM), sans preuve de résistance actuelle ou antérieure et sans antécédent d'échec virologique aux agents de la classe des INNTI et des INI ;
un SMR insuffisant dans les autres populations de l'AMM (adultes stables depuis moins de 6 mois, ayant moins de 200 CD4/mm³).

Il n'a pas été attribué d'amélioration du service médical rendu (ASMR V).

Démonstration de la non infériorité versus trithérapie orale
La demande de prise en charge de la combinaison rilpivirine/cabotégravir repose sur 3 études cliniques de phase III ayant évalué cette bithérapie LP par voie IM, chez des patients adultes atteints du VIH-1 virologiquement contrôlés :

les études cliniques de phase III FLAIR (1) et ATLAS (2) de méthodologie similaire, multicentriques, contrôlées, randomisées, ouvertes, qui ont démontré la non infériorité du passage d'une trithérapie orale conventionnelle à la bithérapie injectable mensuelle LP cabotégravir + rilpivirine, en termes d'échecs virologiques et de réponse immunovirologique à 48 semaines (cf. Tableau I) ;

Tableau I - Études ATLAS et FLAIR : proportion de patients en échec virologique à la semaine 48 (critère principal) (analyse statistique « snapshot », population ITT-E et PP) [source : avis de la Commission de la Transparence du 21 avril 2020]

l'étude clinique de phase III ATLAS 2M, multicentrique, contrôlée, randomisée, ouverte, d'une durée de 48 semaines, qui a démontré la non infériorité du schéma posologique d'administration tous les 2 mois versus le schéma d'administration mensuelle (cf. Tableau II). Les résultats suggèrent cependant un risque d'échec virologique et de résistance plus élevé avec le schéma bimestriel qu'avec le schéma mensuel. La CT recommande d'éliminer tout risque de persistance de mutation archivée conférant une résistance, au besoin par un test génotypique sur ADN proviral avant l'instauration du traitement.

Tableau II - Étude ATLAS-2M : proportion de patients en échec virologique à la semaine 48 (critère principal) (analyse statistique « snapshot », population ITT-E et PP) [source : avis de la Commission de la Transparence du 21 avril 2020]

A l'appui de ses avis sur VOCABRIA et REKAMBYS, la CT a également pris en compte les éléments nouveaux introduits par cette combinaison inédite, à savoir une longue demi-vie des produits permettant un espacement des prises. Elle note cependant "l'absence de données cliniques permettant d'évaluer l'intérêt de cette bithérapie chez les patients ayant des difficultés d'observance qui en théorie pourrait bénéficier de cette stratégie".

En termes de tolérance, le profil de cette combinaison est relativement favorable, bien que marqué par une fréquence élevée de réactions au site d'injection.
Selon le résumé du profil de sécurité issu des RCP, les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés dans les études avec une administration mensuelle ont été les réactions au site d'injection (jusqu'à 84 %), les céphalées (jusqu'à 12 %) et la fièvre (10 %). Les EI les plus fréquemment rapportés dans l'étude ATLAS-2M avec une administration tous les 2 mois étaient les réactions au site d'injection (76 %), les céphalées (7 %) et la fièvre (7 %).

Voie orale, voie injectable : les différents schémas posologiques de la combinaison cabotégravir/rilpivirine
Instauration du traitement cabotégravir/rilpivirine par voie orale
Avant d'utiliser les formulations injectables, le traitement par cabotégravir/rilpivirine peut être instauré par voie orale, avec :

VOCABRIA 30 mg comprimé pelliculé (cabotégravir) : 1 comprimé par jour,
EDURANT 25 mg comprimé pelliculé (rilpivirine) : 1 comprimé par jour.

Cette phase d'instauration de 1 mois permet d'évaluer la bonne tolérance de cette combinaison.
Les comprimés sont pris ensemble, avec un repas.

Instauration du traitement par voie injectable
Avant d'initier VOCABRIA et REKAMBYS injectables, les professionnels de santé doivent soigneusement sélectionner les patients qui acceptent le schéma d'injection requis et informer les patients de l'importance de l'adhérence aux visites d'administration programmées afin de favoriser le maintien du contrôle virologique et réduire le risque de rebond virologique et de développement potentiel de résistance associée à l'oubli de doses.

Le traitement par les formulations injectables de VOCABRIA et de REKAMBYS peut être initié en relais d'un autre traitement antirétroviral, ou du traitement cabotégravir/rilpivirine par voie orale.

Dans tous les cas, le schéma posologique comporte (cf. Tableau III) :

2 administrations d'initiation (1 injection de VOCABRIA + 1 injection de REKAMBYS par mois pendant 2 mois). La première administration est programmée le dernier jour du traitement antirétroviral en cours ou de la période d'instauration orale,
des injections d'entretien tous les 2 mois (NB. Un schéma d'injections mensuelles est prévu dans l'AMM mais nécessite des dosages de VOCABRIA et de REKAMBYS non commercialisés à la date du 22 décembre 2021).

Les 3 premières administrations doivent être réalisées à l'hôpital.

Tableau III - Schéma posologique recommandé pour l'injection intramusculaire tous les 2 mois chez les patients adultes (extrait des monographies VIDAL de VOCABRIA et de REKAMBYS)

Médicament	Injections d'initiation	Injections d'entretien
Médicament	Directement par injection : mois 1 et 2 Ou Après instauration par voie orale (mois 1) : mois 2 et 3	Deux mois après la dernière injection d'initiation et tous les 2 mois suivants
Cabotégravir	600 mg (3 mL de solution)	600 mg
Rilpivirine	900 mg (3 mL de solution)	900 mg

Après l'arrêt des injections de VOCABRIA et REKAMBYS, il est essentiel d'instaurer un autre traitement antirétroviral pleinement actif au plus tard deux mois après la dernière injection de ces antirétroviraux.

Modalités d'injection : voie intramusculaire
VOCABRIA et REKAMBYS sont injectés par voie intramusculaire (IM) au niveau du muscle fessier (site ventroglutéal recommandé) ; les injections doivent être réalisées lors de la même visite par un professionnel de santé, sur des sites d'injection distincts. L'ordre d'injection n'a pas d'importance.

Les patients peuvent recevoir les injections jusqu'à 7 jours avant ou après la date prévue de l'injection tous les 2 mois.

Les solutions de VOCABRIA et de REKAMBYS sont prêtes à l'emploi. Elles doivent être agitées vigoureusement pendant 10 secondes avant utilisation.
Il est recommandé de sortir les flacons du réfrigérateur 15 minutes avant l'administration, pour laisser le produit atteindre la température ambiante. Si les flacons ne sont pas utilisés après 6 heures, ils doivent être jetés.

Pour le prélèvement, un adaptateur fourni dans le conditionnement doit être fixé sur le flacon. Le volume à injecter est prélevé avec la seringue fournie avec le flacon. L'aiguille d'injection est fixée après avoir prélevé la solution.

Identité administrative
Identité administrative de VOCABRIA 600 mg injectable
Liste I
Prescription hospitalière
Flacon contenant 3 mL de solution + 1 seringue avec graduations de 0,2 mL + adaptateur + aiguille pour injection CIP 3400930219904, UCD 3400890009805
Remboursable à 100 % (cf. Encadré 2 - Journal officiel du 17 décembre 2021, texte 29)
Prix public TTC = 900,79 euros
Agrément aux collectivités (cf. Encadré 2 - Journal officiel du 17 décembre 2021, texte 30)
Inscription sur liste de rétrocession avec prise en charge à 100 % (cf. Encadré 2 - Journal officiel du 17 décembre 2021, texte 28)
Laboratoire VIIV Healthcare

Identité administrative de VOCABRIA 30 mg comprimé pelliculé
Liste I
Prescription hospitalière
Flacon de 30 comprimés, CIP 34009302198984, UCD 3400890009799
Remboursable à 100 % (cf. Encadré 2 - Journal officiel du 17 décembre 2021, texte 29)
Prix public TTC = 462,98 euros
Agrément aux collectivités (cf. Encadré 2 - Journal officiel du 17 décembre 2021, texte 30)
Inscription sur liste de rétrocession avec prise en charge à 100 % (cf. Encadré 2 - Journal officiel du 17 décembre 2021, texte 28)
Laboratoire VIIV Healthcare

Identité administrative de REKAMBYS
Liste I
Prescription hospitalière
Flacon contenant 3 mL de solution + 1 seringue avec graduations de 0,2 mL + adaptateur + aiguille pour injection CIP 3400930219874, UCD 3400890009782
Remboursable à 100 % (cf. Encadré 2 - Journal officiel du 17 décembre 2021, texte 29)
Prix public TTC = 380,36 euros
Agrément aux collectivités (cf. Encadré 2 - Journal officiel du 17 décembre 2021, texte 30)
Inscription sur liste de rétrocession avec prise en charge à 100 % (cf. Encadré 2 - Journal officiel du 17 décembre 2021, texte 28)
Laboratoire VIIV Healthcare

Encadré 2 - Périmètre de prise en charge de VOCABRIA injectable, VOCABRIA comprimé et REKAMBYS injectable

Association libre de cabotégravir et rilpivirine dans le traitement de l'infection par le VIH-1, uniquement chez les adultes virologiquement contrôlés (charge virale < 50 copies/mL) sous traitement antirétroviral stable depuis au moins 6 mois, ayant plus de 200 CD4/mm³, sans preuve de résistance actuelle ou antérieure et sans antécédent d'échec virologique aux agents de la classe des inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) et des inhibiteurs de l'intégrase (INI).

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - REKAMBYS (HAS, 21 avril 2021)
Avis de la Commission de la Transparence - VOCABRIA (HAS, 21 avril 2021)

Les études pivots :
(1) étude FLAIR : Orkin. 2020. Long-Acting Cabotegravir and Rilpivirine after Oral Induction for HIV-1 Infection. N Engl J Med. 2020 Mar 19 ; 382(12) : 1124-1135.
(2) étude ATLAS : Swindells. 2020. Long-Acting Cabotegravir and Rilpivirine for Maintenance of HIV-1 Suppression. N Engl J Med. 2020 Mar 19 ; 382(12) : 1112-1123.

Pour aller plus loin

Consultez les monographies VIDAL

Consultez les VIDAL Recos

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Sources

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