Le cancer, une maladie des gènes… mais pas seulement

La part génétique des cancers nous apparaît aujourd'hui comme une évidence, mais n'a en réalité été comprise que progressivement.

• On savait, dès les années 1950, que les agents cancérogènes étaient avant tout des agents mutagènes (provoquant des mutations de certains gènes).
• Dans les années 1960, grâce à l'étude des chromosomes par cytogénétique, des anomalies considérables des caryotypes des cellules tumorales ont été découvertes.
• Parallèlement, on a toujours su que certains cancers survenaient dans le cadre d'une prédisposition héréditaire, les premiers modèles explicatifs ayant été élaborés au début des années 1970.

La notion selon laquelle les cancers sont des maladies des gènes des cellules de l'hôte résulte de la découverte, en 1976, du premier oncogène (gène favorisant l'éclosion d'un cancer), par un chercheur français, le Pr Dominique Stéhelin (laboratoire des Prs Bishop et Varmus).

On a compris dès lors que les cancers n'étaient pas, le plus souvent, dus à une infection virale ou bactérienne, comme on l'avait longtemps pensé : l'homme porte en lui-même l'information génétique dont le détournement, à la suite d'altérations diverses, conduit au cancer. Ces altérations peuvent être dues à des substances cancérogènes, à des radiations, à certaines infections comme dans le cas du cancer du col utérin, à un état inflammatoire chronique, etc.
 
Qu'est-ce qu'un oncogène ?
Les gènes en cause dans les cancers sont issus de gènes somatiques normaux dont les  altérations surviennent dans un tissu ou un organe précis, cela en dehors des situations de prédisposition héréditaire aux cancers. Dans ces derniers cas, c'est un gène du patrimoine génétique de l'individu qui porte une altération, qu'il tient de l'un de ses parents et qu'il peut transmettre à ses enfants. Comme notre génome est présent en double exemplaire dans chacune de nos cellules, il est nécessaire qu'une deuxième altération, portant sur le même gène, survienne dans un organe pour qu'un cancer se développe.

Mais si les gènes cellulaires sont altérés dans les cancers, ce sont les protéines qu'ils codent (oncoprotéines) qui sont responsables du phénotype de la cellule maligne.

Par ailleurs, les altérations rencontrées sont exceptionnellement uniques, mais le plus souvent multiples, les cancers résultant de l'accumulation d'altérations qui surviennent successivement dans le clone cellulaire malin d'origine.

Après la découverte princeps du premier oncogène en 1976, l'identification de nombreux autres gènes a été rapidement menée à bien. Deux catégories de gènes impliqués dans les cancers peuvent être distinguées :

• les oncogènes proprement dits, dont les altérations correspondent à un gain de fonction et entraînent une accélération de la prolifération cellulaire ;
• les gènes suppresseurs de tumeurs, appelés pendant quelques temps anti-oncogènes, dont les altérations, au contraire, correspondent à une perte de fonction et provoquent la disparition du freinage de la prolifération.

 
Quelles sont les « altérations » constatées dans les gènes tumoraux ?
Si l'on présente généralement le génome de la cellule cancéreuse comme renfermant des mutations (apparition de modifications ponctuelles dans la séquence de l'ADN), il existe de nombreux autres types d'altérations génomiques possibles, en particulier des variations du nombre de copies de ces gènes, par gain ou perte de matériel génétique, ainsi que des translocations de certains gènes, c'est-à-dire leur déplacement d'un endroit à l'autre du génome, où ils pourront fusionner avec un autre gène et donner naissance à des protéines chimériques dotées de propriétés nouvelles.

Un autre type d'altération doit être mentionné : celui des variations fonctionnelles concernant « l'expression » des gènes, c'est-à-dire la quantité de protéine synthétisée à partir des ARN messagers (ARNm) du gène, variations qui sont dues à des perturbations des mécanismes de régulation de cette expression, au niveau de la transcription (production des ARNm à partir de l'ADN) ou de la traduction (production des protéines à partir des ARNm).

Par souci de simplification, nous parlerons souvent de « mutations » dans ce texte en sous-entendant que d'autres altérations sont possibles, et même fréquentes.
 
Comment surviennent ces altérations ?
Les altérations s'accumulent au cours de la progression des cancers. Chacune d'elle est susceptible d'apporter un « avantage prolifératif » à la cellule dans laquelle elle survient. Lorsque tel est le cas, cette cellule est sélectionnée en raison même de cet avantage. Le processus est similaire à celui qui se produit lors de l'évolution des êtres vivants, qui repose sur le double mécanisme de variation spontanée et de sélection naturelle.

Leur survenue est facilitée par l'instabilité génomique, qui est présente dans tous les cancers et due aux dysfonctionnements des systèmes de détection et de réparation des dommages de l'ADN.

Notre matériel génétique est en effet soumis en permanence à des agressions, d'origine endogène (erreurs des polymérases chargées de répliquer la séquence de l'ADN, radicaux libres oxygénés) ou exogènes (radiations solaires, composés chimiques divers) qui requièrent, d'une part, des systèmes de détection vigilants et, d'autre part, des systèmes de réparation efficaces.

Si des altérations surviennent au niveau d'un des nombreux gènes impliqués dans ces processus, leur accumulation s'accélère de façon aléatoire, avec le risque que certaines d'entre elles, dites driver, confèrent un nouvel avantage prolifératif à la cellule.
En revanche, les autres, nommées passenger, ne jouent aucun rôle actif dans l'oncogenèse, mais les protéines mutées peuvent représenter de nouveaux antigènes susceptibles de donner prise à l'activation du système immunitaire.
 
Pourquoi développe-t-on un cancer ?
Les épidémiologistes mettent en avant le fait que de nombreux cancers sont liés à notre comportement ou notre environnement, et sont donc « évitables » : si l'on ne fumait pas, si l'on ne consommait pas d'alcool, si on mangeait de façon saine, si l'on faisait de l'exercice physique de façon régulière, si l'on pouvait respirer un air peu pollué, on diminuerait le risque d'être atteint d'un cancer. Dans ce cadre, il faut également citer les cancers liés à la présence de substances cancérogènes dans l'environnement professionnel.

De leur côté, les biologistes moléculaires avancent que le risque de survenue d'un cancer au cours de la vie est corrélé au nombre de multiplications des cellules souches du tissu considéré, au cours de la vie. Les cancers seraient ainsi dus en partie au « hasard malencontreux » d'une réplication anormale de l'ADN.

Les généticiens sont, quant à eux, concernés par le risque familial de survenue d'un cancer.

On estime ainsi, qu'environ :

• 50 % des cancers sont liés à un « manque de chance », soit l'apparition d'une mitose anormale dans une cellule souche ;
• 40 % sont liés à l'environnement au sens large (tabagisme, alimentation, etc.) ;
• 10 % des cancers sont liés à un risque génétique, parfois identifié (gène BRCA1 et BRCA2, syndrome de Lynch), ou le plus souvent non. 

 
Depuis quand le cancer était-il là ?
Au moment de son diagnostic, un cancer a en réalité une longue histoire derrière lui, bien plus longue que celle pendant laquelle il va évoluer.

De la toute première cellule cancéreuse apparue dans un organe jusqu'à sa détection par palpation ou examen radiologique, détection qui ne peut être possible que si la masse tumorale est de 1 cm³ (et le plus souvent nettement plus volumineuse), il a fallu trente générations, trente multiplications cellulaires, trente événements mitotiques successifs. La durée du cycle cellulaire est certes brève (20 à 30 heures), mais le temps de doublement de la tumeur en cours de croissance est beaucoup plus long.

D'après les données issues de l'observation de l'évolution des tumeurs non traitées (cas rarissimes, fort heureusement) et de l'expérimentation animale, le temps de doublement d'une tumeur est estimé se situer dans une fourchette de 20 jours (pour les tumeurs très évolutives) à 200 jours (pour les tumeurs « indolentes », à croissance lente).

Si le temps de doublement d'une tumeur (que nous supposerons constant) est de 20 jours, il lui a fallu 30 x 20 jours pour parvenir à ce seuil de détection, soit un peu moins de deux ans. Si le temps de doublement est de 200 jours, il lui aura fallu plus de 16 ans…

En revanche, si, à partir du diagnostic, on laissait évoluer spontanément une tumeur depuis la taille de 1 cm³ à celle de 250 cm³, ce qui est un volume très important (une telle tumeur pèse environ 250 g), il ne faudrait que 8 doublements supplémentaires, c'est-à-dire 5 à 6 mois pour un temps de doublement de 20 jours et 4 à 5 ans pour un temps de doublement de 200 jours. On le voit : l'histoire naturelle des cancers est une histoire essentiellement masquée.

Une autre façon de répondre à la question « depuis quand ? » est offerte par les biologistes moléculaires. À chaque génération, de nouvelles mutations surviennent en raison de l'instabilité génomique dont il a été question plus haut. Comme ces mutations sont identifiables par séquençage de l'ADN tumoral, il a été calculé que, à taux de mutation constant, il faut de cinq à vingt ans pour que les cellules aient acquis l'ensemble des mutations trouvées au moment du diagnostic. Dans certains cas, il faudrait même faire remonter « l'âge » du cancer, c'est-à-dire l'émergence de la première cellule maligne, à la petite enfance, plusieurs décennies avant le diagnostic. Cela est certainement exagéré, car cela supposerait que le rythme d'apparition des mutations est constant au cours de la vie, alors qu'il peut fort bien s'accélérer.
 
Comment la première cellule cancéreuse est-elle apparue ? 
La réponse à cette question est difficile… car personne n'a jamais vu « naître » un cancer chez un être humain.
On ne peut donc faire que des hypothèses, qui ne sont pas forcément exclusives l'une de l'autre et peuvent être complémentaires.

Première hypothèse 
L'agresseur, physique ou chimique, a provoqué une mutation aléatoire au niveau d'un gène impliqué dans le contrôle de la survie et de la prolifération des cellules (oncogène, gène suppresseur de tumeur). Il en résulte la multiplication incontrôlée de cette cellule qui constitue peu à peu un clone cancéreux.

Présentée ainsi, l'hypothèse est cependant peu vraisemblable. Pourquoi d'autres mutations surviendraient dans cette même cellule, ajoutant ainsi de nouveaux avantages ? Sachant que le taux de mutations, même sous l'effet des radiations de haute énergie ou de la fumée du tabac, est faible. Que la première soit survenue dans un gène de contrôle de la prolifération est déjà un événement rare (sinon, nous aurions tous des cancers dans tous nos organes), alors, qu'une deuxième mutation survienne au niveau d'une cellule de ce clone émergeant dans un autre gène de contrôle de la prolifération devient un événement exceptionnel, hautement improbable.

Deuxième hypothèse 
L'agresseur, physique ou chimique, a provoqué une mutation aléatoire au niveau d'un gène impliqué dans le contrôle de la détection de lésions de l'ADN ou de leur réparation.
Cette hypothèse tient mieux la route. La mutation en cause n'entraîne pas d'avantage en termes de multiplication cellulaire, mais elle va permettre la survenue de nouvelles mutations, dont le taux sera bien supérieur à celui des mutations aléatoires.

Parmi les nombreuses mutations que vont accumuler les cellules du clone émergent, certaines (la plupart) seront de type passenger, mais d'autres concerneront l'un de ces gènes de contrôle de la survie et de la prolifération des cellules (mutations driver) et conféreront un avantage à ces cellules, qui sera sélectionné tout naturellement.

Troisième hypothèse 
Il n'y a pas d'agresseur, mais une « erreur typographique ». Une lettre pour une autre, un nucléotide inséré au lieu d'un autre dans la chaîne d'ADN en cours de réplication.

Ces erreurs sont rarissimes car les ADN polymérases (enzymes chargées de la réplication de l'ADN) relisent ce qu'elles ont écrit et ne se « trompent » qu'une fois sur dix milliards. Mais, compte tenu du nombre de bases à recopier dans la séquence (3,2 milliards), du nombre de cellules qui se multiplient chaque jour dans un organisme (plusieurs millions), de telles erreurs sont quotidiennes.

Heureusement, elles sont réparables par des systèmes de relecture et de correction indépendants. Cependant, si l'une de ces « fautes d'orthographe » survient précisément dans un gène dédié à leur détection et à leur correction, cette erreur va subsister et en entraîner de multiples autres, dans n'importe quel gène, y compris ceux contrôlant la survie et la multiplication cellulaires. Ce qui était hautement improbable dans la première hypothèse devient d'un seul coup tout à fait possible et on rejoint la deuxième hypothèse, l'erreur remplaçant l'agresseur.

Quatrième hypothèse, complémentaire de la précédente 
Il pourrait suffire que les systèmes de détection et de réparation soient, non pas mutés, mais simplement altérés sur le plan fonctionnel dans un tissu (leur expression diminuée, par exemple) pour que des cellules de ce tissu aient des difficultés à réparer une erreur aléatoire commise par l'ADN polymérase (ou une agression physique ou chimique) dans un gène de survie ou de prolifération, erreur qui, dès lors, ne serait pas réparée dans les temps, favoriserait la sélection des cellules altérées et serait, en outre, à l'origine d'autres erreurs. L'événement initiateur serait ainsi distinct d'une mutation originelle. Ce type d'hypothèse est actuellement « à la mode », sans toutefois être étayé par l'expérimentation.

©vidal.fr

Pour en savoir plus

• Robert J. Oncogenèse et progression des cancers. Lavoisier, 2020.
• Bailey MH, Tokheim C, Porta-Pardo E, et al. Comprehensive characterization of cancer driver genes and mutations. Cell. 2018 ; 173 : 371-85.
• Lawrence MS, Stojanov P, Polak P, et al. Mutational heterogeneity in cancer and the search for new cancer-associated genes. Nature. 2013 ; 499 : 214-8. 10.1038/nature12213
• Mertens F, Johansson B, Fioretos T, Mitelman F. The emerging complexity of gene fusions in cancer. Nat Rev Cancer. 2015 ; 15 : 371-81 
• Feinberg AP, Koldobskiy MA, Göndör A. Epigenetic modulators, modifiers and mediators in cancer aetiology and progression. Nat Rev Genet. 2016 ; 17 : 284-99

 
Pour aller plus loin

• La référence principale dans le domaine

Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 ; 144 : 646-74 (actualisation de Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000 ; 100 : 57-70
 

• Les articles « historiques » qui ont marqué notre conception des mécanismes de l'oncogenèse 

- Knudson AG. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma. Proc Natl Acad Sci USA. 1971 ; 68 : 820-3
- Stehelin D, Varmus HE, Bishop JM, Vogt PK. DNA related to the transforming gene(s) of avian sarcoma viruses is present in normal avian DNA. Nature. 1976 ; 260 : 170-3.
- Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell. 1990 ; 61 : 759-67
- Hahn WC, Counter CM, Lundberg AS, et al. Creation of human tumour cells with defined genetic elements. Nature. 1999 ; 400 : 464-8
- Sjöblom T, Jones S, Wood LD, et al. The consensus coding sequences of human breast and colorectal cancers. Science. 2006 ; 314 : 268-74.