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Le fluorouracile est transformé au sein de la cellule en différents métabolites cytotoxiques qui seront incorporés dans l'ADN et l'ARN, induisant in fine l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose (illustration).
Résumé :
Les logiciels d'aide à la prescription et à la dispensation doivent désormais intégrer un message d'alerte automatique, rappelant l'obligation de rechercher un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) avant d'initier un traitement par fluoropyrimidines (5-fluorouracile et capécitabine).
Un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) majore la toxicité des fluoropyrimidines. Dès 2018, des recommandations ont été émises pour identifier les patients présentant un éventuel déficit enzymatique et améliorer le profil de tolérance de ces médicaments. Ce déficit est évalué par l'uracilémie, c'est-à-dire la mesure de l'uracil plasmatique.
Ce dépistage doit être réalisé avant toute utilisation de chimiothérapie à base de fluoropyrimidines. Depuis 2019 en France, la prescription, la dispensation et l'administration de 5-FU (5-fluorouracile) et de capécitabine sont conditionnées à la réalisation de ce test. L'ordonnance doit mentionner la prise en compte des résultats.
Malgré une augmentation notable des tests de dépistage d'un déficit en DPD qui confirme l'intégration de cette démarche dans la pratique professionnelle, des signalements de toxicité associée à la capécitabine chez des patients non dépistés sont toujours rapportés.
L'intégration des pop-up d'alerte dans les logiciels métier est une mesure supplémentaire pour favoriser un dépistage plus systématique du déficit en DPD.
Les logiciels d'aide à la prescription et à la dispensation doivent désormais intégrer un message d'alerte automatique, rappelant l'obligation de rechercher un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) avant d'initier un traitement par fluoropyrimidines (5-fluorouracile et capécitabine).
Un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) majore la toxicité des fluoropyrimidines. Dès 2018, des recommandations ont été émises pour identifier les patients présentant un éventuel déficit enzymatique et améliorer le profil de tolérance de ces médicaments. Ce déficit est évalué par l'uracilémie, c'est-à-dire la mesure de l'uracil plasmatique.
Ce dépistage doit être réalisé avant toute utilisation de chimiothérapie à base de fluoropyrimidines. Depuis 2019 en France, la prescription, la dispensation et l'administration de 5-FU (5-fluorouracile) et de capécitabine sont conditionnées à la réalisation de ce test. L'ordonnance doit mentionner la prise en compte des résultats.
Malgré une augmentation notable des tests de dépistage d'un déficit en DPD qui confirme l'intégration de cette démarche dans la pratique professionnelle, des signalements de toxicité associée à la capécitabine chez des patients non dépistés sont toujours rapportés.
L'intégration des pop-up d'alerte dans les logiciels métier est une mesure supplémentaire pour favoriser un dépistage plus systématique du déficit en DPD.
Pour renforcer le bon usage des spécialités de fluoropyrimidines (cf. Encadré 1 - cf. VIDAL Recos "Cancer colorectal" et "Cancer du sein"), les logiciels certifiés d'aide à la prescription (LAP) ou à la dispensation (LAD) doivent désormais intégrer un message d'alerte automatique rappelant l'obligation de dépister un éventuel déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
Encadré 1 - Spécialités de fluoropyrimidines disponibles en France
Spécialités de 5-FU (5 fluorouracile)
Spécialités de capécitabine
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Ces messages d'alerte s'affichent automatiquement, sous forme de pop-up dans les logiciels métiers (ville et hôpital), en cas de prescription ou de dispensation d'un médicament de 5-FU ou de capécitabine.
Ce dispositif de sécurisation s'inscrit dans le système d'aide à la décision indexée par médicament (SAM) ; il constitue une mesure supplémentaire pour sécuriser le profil des fluoropyrimidines (cf. Encadré 2), en complément des mesures déjà en place depuis 2019.
Les messages d'alerte ont été validés le 16 septembre 2021 par le Collège de la Haute Autorité de Santé (HAS).
Encadré 2 - Relation entre fluoropyrimidines et déficit en DPD
| Selon la HAS, environ 80 000 patients/an sont traités par une chimiothérapie intégrant une fluoropyrimidine, en France. La dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) est la principale enzyme permettant l'élimination des fluoropyrimidines. Un déficit en DPD entraîne une surexposition au médicament et une augmentation de sa toxicité. Le dépistage du déficit en DPD repose sur la mesure de l'uracilémie (mesure de la concentration plasmatique de l'uracile). Plus l'uracilémie est élevée, plus le déficit en DPD est marqué :
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Un dispositif automatique pour rendre le dépistage plus systématique
L'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) rappelle qu'un dépistage du déficit en DPD doit être réalisé avant toute utilisation de chimiothérapies à base de fluoropyrimidine.
Depuis 2019, la prescription, la dispensation (ville et hôpital) et l'administration de 5-FU ou de capécitabine sont conditionnées à la réalisation de ce test et à son résultat. Le prescripteur doit mentionner sur l'ordonnance qu'une mesure d'uracilémie a été réalisée.
Une enquête de pharmacovigilance initiée en avril 2018 montre que, depuis les premières recommandations émises en 2018, le dépistage d'un déficit en DPD imprègne de plus en plus la pratique médicale : le nombre de tests de dépistage a été multiplié par 10 en 1 an, passant d'environ 6 500 tests annuels avant février 2018 à 60 000 en 2019.
Selon cette même enquête, l'identification du statut DPD des patients en amont du traitement par fluoropyrimidines apparaît comme une démarche efficace pour améliorer le profil de sécurité de ces médicaments ; en 2020, aucun cas d'effet indésirable grave n'a été rapporté chez les patients testés et présentant un déficit total en DPD.
Tableau I - Tableau général reprenant l'ensemble des effets indésirables par SOC (system organ class) sur la période du 01/01/2020 au 31/12/2020
Ce tableau concerne uniquement les 42 cas pour lesquels le statut DPD est connu.
* 2 effets dans le SOC Affection congénitales qui correspondent au « déficit en DPD »
* 2 effets dans le SOC Affection congénitales qui correspondent au « déficit en DPD »
En revanche, le dispositif de pharmacovigilance montre que tous les patients traités par fluoropyrimidines ne bénéficient pas encore de ce dépistage. Deux signalements d'effets indésirables graves ont été rapportés chez des patients traités par capécitabine et chez lesquels un déficit en DPD n'a pas été recherché.
Pour aller plus loin
Chimiothérapies à base de 5-FU ou capécitabine : des pop-up pour alerter pharmaciens et médecins sur l'obligation d'un dépistage avant tout traitement (ANSM, 29 septembre 2021)
Enquête nationale sur les toxicités graves des spécialités contenant du 5-fluorouracile (5-FU) ou de la capécitabine en lien avec un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénées (DPD) (ANSM, 29 septembre 2021)
Méthodes de recherche d'un déficit en dihydropyrimidine deshydrogénase visant à prévenir certaines toxicités sévères associées aux traitements incluant une fluoropyrimidine (5-fluorouracile ou capécitabine) (HAS, 18 décembre 2018)
Sur VIDAL.fr
TRAITEMENT PAR 5-FU, CAPÉCITABINE, FLUCYTOSINE : LA RECHERCHE PRÉALABLE D'UN DÉFICIT EN DPD RECOMMANDÉE DANS TOUTE L'EUROPE (11 juin 2020)
5-FU ET CAPÉCITABINE : NOUVELLES MODALITÉS DE PRESCRIPTION ET DE DISPENSATION EN PRÉVENTION DE LEUR TOXICITÉ (9 mai 2019)
CHIMIOTHÉRAPIE PAR FLUOROPYRIMIDINES : L'URACILÉMIE EST LE TEST LE PLUS FIABLE POUR DÉPISTER UN DÉFICIT EN DPD (20 décembre 2018)
Pour aller plus loin
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