Porphyrie hépatique aiguë : mise à disposition en ville de GIVLAARI (givosiran)

Les porphyries résultent généralement d’un déficit partiel de l’une des huit enzymes impliquées dans la voie de synthèse de l’hème, causé par la mutation du gène correspondant (illustration).

Résumé :
GIVLAARI 189 mg/mL solution injectable est indiqué dans le traitement de la porphyrie hépatique aiguë (PHA) chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus.

Le principe actif de GIVLAARI, le givosiran, agit en réduisant les taux circulants des facteurs dont l'accumulation est responsable des manifestations cliniques des PHA.

A l'issue de son évaluation médico-économique par la Commission de la Transparence (CT), GIVLAARI a obtenu un service médical rendu (SMR) important et une amélioration du service médical rendu (ASMR) importante dans une population de patients définie.

Disponible depuis 2020 à l'hôpital, cette spécialité est mise à disposition en ville avec un remboursement à 65 % (base de remboursement du flacon de 1 mL = 36 103,89 euros TTC). Le périmètre de prise en charge est restreint par rapport à l'indication de l'autorisation de mise sur le marché (AMM) et exclut notamment les enfants et adolescents de 12 à 18 ans, faute de données.

En termes de posologie, la dose recommandée est de 2,5 mg/kg 1 fois par mois, administrés par voie sous-cutanée (SC). La solution injectable est prête à l'emploi (1 mL par flacon, soit 189 mg de givosiran). Plusieurs flacons peuvent être nécessaires pour atteindre la dose prescrite. Les 6 premières administrations doivent être effectuées en milieu hospitalier.
Pendant le traitement, la surveillance porte sur les fonctions hépatique et rénale.

La mise à disposition de GIVLAARI en ville a lieu avec une nouvelle présentation, qui est également distribuée à l'hôpital en lieu et place de la précédente présentation hospitalière. Cette dernière n'est plus commercialisée, mais sa prise en charge dans le cadre de l'agrément aux collectivités est assurée jusqu'en septembre 2022.

La spécialité GIVLAARI 189 mg/mL solution injectable (givosiran) est mise à disposition en ville, sous une nouvelle présentation (nouveau CIP : 3400930216316). Ce passage en ville est rendu possible par les modifications des modalités de prescription et de délivrance. Ce médicament n'est plus réservé à l'usage hospitalier depuis décembre 2020.

À l'hôpital, cette nouvelle présentation remplace l'ancienne (CIP 3400955072270) qui était commercialisée depuis juin 2020. Seul le CIP change ; le conditionnement, en flacon de 1 mL, reste identique.

GIVLAARI, une AMM précédée d'une ATU
GIVLAARI a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne en mars 2020, en tant que médicament orphelin, dans le traitement de la porphyrie hépatique aiguë (PHA) chez les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus.

Précédemment, ce médicament avait bénéficié d'une mise à disposition dérogatoire en France, sous le statut d'autorisation temporaire d'utilisation (ATU) nominative, puis de cohorte.

Le principe actif de GIVLAARI, le givosiran, est un petit acide ribonucléique interférent pARNi double brin. Il agit en réduisant la production des enzymes (acide aminolévulinique synthase ALAS1) qui contrôlent la production d'acide aminolévulinique (ALA) et de porphobilinogène (PBG) dans le foie. La réduction consécutive des taux circulants d'ALA et de PBG, principaux facteurs à l'origine des crises et autres manifestations de la PHA, permet de réduire les effets de la maladie.

GIVLAARI fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Un SMR et une ASMR importante chez les adultes
La Commission de la Transparence (CT) a produit 2 avis sur le médicament GIVLAARI :

à l'issu de l'examen initial, en vue de l'agrément aux collectivités : avis du 24 juin 2020,
puis d'un second examen en vue de son passage en ville (remboursement) : avis du 24 mars 2021.

Pour réaliser cette évaluation médico-économique, la CT s'est appuyée sur les données issues de l'étude ENVISION (cf. Encadré 1).

Dans cette étude, GIVLAARI a démontré sa supériorité par rapport au placebo sur une période de 12 mois, en termes :

de nombre de crises de porphyries aiguës sévères (nécessitant une hospitalisation, une visite médicale urgente ou l'administration d'hémine IV à domicile) durant les 6 premiers mois de traitement [critère de jugement principal], avec une quantité d'effet jugée importante et cliniquement pertinente (3,22 vs 12,52 crises ; RR = 0,26 ; IC95% [0,16 ; 0,41] ; p < 0,0001) ;
de maintien de cette efficacité à 12 mois dans les données de suivi ;
de fréquence d'administration d'hémine pour le traitement curatif des crises, ainsi que sur la douleur (critères de jugement secondaires hiérarchisés).

Encadré 1 - L'étude ENVISION en synthèse

Étude clinique de phase III, multicentrique, internationale. prospective, de supériorité, randomisée, contrôlée versus placebo, menée en double aveugle et en deux groupes parallèles, suivie d'une phase d'extension en ouvert.

Objectif :

évaluer l'efficacité du givosiran par rapport au placebo, chez des patients adultes et des adolescents de 12 ans et plus atteints de porphyrie hépatique aiguë (PHA), en termes de crise aiguë de porphyries nécessitant une hospitalisation, une consultation en urgence ou l'administration d'hémine IV à domicile pour les patients atteints de porphyrie aiguë intermittente (PAI).

Critère de jugement principal :

taux annualisé de crises de porphyrie sévères chez les patients atteints de PAI, défini comme le nombre de crises nécessitant une hospitalisation, une visite médicale urgente ou l'administration d'hémine IV à domicile, rapportées par le patient, le médecin traitant ou l'investigateur, au cours de la période de 6 mois en double aveugle et annualisé.

Un périmètre de prise en charge restreint par rapport à l'AMM
Cependant, la supériorité d'efficacité de GIVLAARI n'est démontrée que chez des patients atteints de formes sévères de PHA avec des crises répétées (2 ou plus crises de porphyrie au cours des 6 mois précédents) et sévères (nécessitant une hospitalisation, une visite médicale urgente ou l'administration d'hémine IV à domicile).

Par conséquent, la CT a attribué à GIVLAARI un service médical rendu (SMR) important dans un périmètre d'utilisation restreint par rapport à celui de l'AMM :

uniquement dans le traitement des patients âgés de plus de 18 ans, atteints de porphyries hépatiques aiguës (PHA) et ayant une maladie active, caractérisée par au moins 2 crises de porphyrie nécessitant une hospitalisation, une visite médicale urgente ou un traitement par hémine IV à domicile, au cours des 6 mois précédents.

Le SMR est jugé insuffisant dans les autres situations de l'AMM, à savoir chez les patients ne répondant pas aux critères d'inclusion de l'étude ENVISION, notamment :

chez les patients avec des crises aiguës intermittentes (1 à 3 crises par an),
chez les patients de 12 à 18 ans, pour lesquels on ne dispose pas de données.

La CT a par ailleurs attribué une amélioration du service médical rendu importante (ASMR II) à GIVLAARI, du fait de la démonstration de sa supériorité versus placebo, mais également de l'absence "d'alternative thérapeutique permettant de prévenir les crises porphyriques aiguës et donc du besoin médical considéré comme non couvert dans cette situation".

Place de GIVLAARI dans la stratégie thérapeutique
Dans la stratégie thérapeutique, la CT estime que la place de GIVLAARI est celle d'un traitement des porphyries hépatiques aiguës (PHA) uniquement pour les patients de 18 ans et plus et ayant une maladie active caractérisée par au moins 2 crises de porphyrie nécessitant une hospitalisation, une visite médicale urgente ou un traitement par hémine IV à domicile, au cours des 6 mois précédents, conformément aux critères d'inclusions de l'étude ENVISION.
Cette population correspond aux patients ayant des crises récurrentes (> 4 crises par an).
Pour ces patients, le traitement prophylactique au long cours des crises ne doit donc plus reposer sur l'administration répétée d'hémine.

GIVLAARI en pratique
GIVLAARI se présente en flacon de 1 mL de solution injectable, soit 189 mg de givosiran par flacon. La solution injectable est prête à l'emploi.
Une fois le flacon ouvert, le médicament doit être utilisé immédiatement.

Schéma posologique : injection mensuelle et premières administrations à l'hôpital
La dose recommandée de GIVLAARI est de 2,5 mg/kg 1 fois par mois, par voie sous-cutanée (SC) dans l'abdomen. Les autres sites d'injection possibles sont la cuisse ou le haut du bras.

La dose (en mg) et le volume (en mL) administrés au patient doivent être calculés comme suit :

Dose en mg : poids corporel du patient (kg) × dose (2,5 mg/kg) = quantité totale (mg) du médicament à administrer.
Volume en mL : quantité totale (mg) divisée par la concentration du flacon (189 mg/mL) = volume total du médicament (mL) à injecter.

Plusieurs flacons peuvent être nécessaires pour atteindre la dose prescrite (si la dose est supérieure à 189 mg). Le volume maximal acceptable pour une injection unique est de 1,5 mL.
Les doses nécessitant plus de 1,5 mL doivent être administrées par injections multiples (dose mensuelle totale répartie à volume égal entre les seringues, chaque injection contenant à peu près le même volume) afin de minimiser la gêne potentielle au niveau du site d'injection due au volume d'injection.

Conformément aux recommandations de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), les 6 premières administrations de GIVLAARI doivent être effectuées en milieu hospitalier.

Surveillance hépatique et rénale
Les patients doivent bénéficier d'une surveillance étroite de leurs fonctions hépatique et rénale :

fonction hépatique (transaminases) : contrôle avant l'instauration du traitement, puis tous les mois au cours des 6 premiers mois de traitement, et selon les indications cliniques par la suite ;
fonction rénale : contrôle pendant le traitement, chez certains patients atteints d'une maladie rénale pré-existante.

Identité administrative

Liste I
Prescription hospitalière
Surveillance particulière pendant le traitement
Les 6 premières administrations doivent être effectuées en milieu hospitalier
Flacon unitaire de 1 mL, CIP 3400930216316
Remboursable à 65 % (Journal officiel du 2 septembre 2021 - texte 35 - cf. Encadré 1)
Prix public TTC = 36 103,89 euros
Agrément aux collectivités (Journal officiel du 17 septembre 2021 - texte 21 - cf. Encadré 1)
Laboratoire Alnylam France

Encadré 1- Périmètre de prise en charge

Traitement des patients âgés de plus de 18 ans, atteints de porphyries hépatiques aiguës (PHA) et ayant une maladie active caractérisée par au moins 2 crises de porphyrie nécessitant une hospitalisation, une visite médicale urgente ou un traitement par hémine IV à domicile, au cours des 6 mois précédents.

NB. La prise en charge de l'ancienne présentation GIVLAARI (CIP 3400955072270, modèle hospitalier) est assurée jusqu'au 17 septembre 2022 (Journal officiel du 17 septembre 2021 - texte 21).

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - GIVLAARI, première évaluation (HAS, 24 juin 2020)
Avis de la Commission de la Transparence - GIVLAARI, mise à disposition en ville (HAS, 24 mars 2021)

Pour aller plus loin

Consultez les monographies VIDAL

GIVLAARI 189 mg/ml sol inj

Sources

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