Quelle contagiosité pour les personnes vaccinées infectées par le variant Delta ?

La vaccination réduit le nombre de personnes infectées symptomatiques (illustration).

Résumé
Dans les pays où une proportion importante de la population est vaccinée, la question de la contagiosité des personnes vaccinées et néanmoins infectées est centrale à la gestion de la pandémie de COVID-19. Elle l'est d'autant plus depuis la prédominance du variant Delta, plus virulent et plus transmissible.

Selon les études récemment disponibles portant sur Delta, il semble que les patients vaccinés et infectés asymptomatiques présentent une charge virale très inférieure à celle des personnes non vaccinées. Néanmoins, l'apparition de symptômes semble être corrélée à la présence d'une charge virale identique à celle des personnes non vaccinées, probablement pour une durée significativement plus courte.

Pour l'instant, il semble difficile de se prononcer sur le fait que les sujets vaccinés produisent des particules moins infectieuses (même si des signes vont dans ce sens). Par ailleurs, des données semblent indiquer que la charge virale des personnes vaccinées et infectées pourrait augmenter avec le délai depuis la dernière injection de vaccin, mais il est trop tôt pour en tirer des conséquences.

Dans ce contexte, il est compréhensible que les autorités de santé aient décidé de maintenir le respect des gestes barrières lorsque le risque infectieux est avéré, y compris pour les personnes vaccinées, en attendant que la couverture vaccinale soit suffisamment importante pour fortement réduire ce risque infectieux.

Au cours de l'été 2021, plusieurs études évoquant la contagiosité des personnes vaccinées et infectées par Delta sont parues (la plupart sous forme de préprints) et il nous a semblé intéressant d'en faire une synthèse afin de tenter de comprendre le rôle que peuvent jouer les patients vaccinés dans la dynamique actuelle et future de la pandémie de COVID-19, en particulier en présence de Delta, un variant plus virulent (charge virale plus élevée dans le nasopharynx) et plus transmissible.

Ces études font suite à des travaux similaires menés lorsque les premiers variants, D614G puis Alpha, dominaient le paysage. Ils avaient montré une forte réduction de la charge virale chez les personnes vaccinées puis infectées (voir par exemple ici ou ici), voire une réduction de la production de particules réellement infectantes (voir par exemple ici), suggérant un rôle limité de ces personnes dans la dissémination de SARS-CoV-2. Qu'en est-il avec le variant Delta ?

Pour rappel, comment évalue-t-on la contagiosité ?
D'un point de vue épidémiologique, la contagiosité est estimée à partir du Reff, le taux de reproduction effectif de la maladie, c'est-à-dire le nombre de personnes qu'un malade infecte en moyenne dans une population. Les programmes de traçage (« tracing ») actuels étant limités, on ne dispose pas de données permettant de comparer le Reff entre vaccinés et non vaccinés. Il est donc nécessaire d'avoir recours à des moyens indirects d'évaluation de la contagiosité.

Parce que des études antérieures ont fortement suggéré un lien entre charge virale dans les voies respiratoires supérieures et contagiosité, la plupart des travaux sur le sujet utilisent des données virologiques obtenues au moment du diagnostic pour estimer cette charge virale. En effet, celle-ci peut être estimée grâce au cycle de seuil des tests RT-PCR (« cycle threshold » ou Ct, c'est-à-dire le nombre de cycles de PCR nécessaires pour distinguer la signature virale au-dessus du bruit ambiant). Plus le Ct est faible plus la charge virale est élevée. Mais ce mode d'évaluation de la contagiosité, très indirect, souffre de nombreuses limites.

Les limites des données de RT-PCR
La première limite du Ct comme outil de mesure de la contagiosité est méthodologique. Il est risqué de comparer des données de Ct entre différents tests RT-PCR, voire, pour un même test, entre différentes études. Certaines, en particulier les études observationnelles, souffrent de ce manque de contrôle et de cohérence. Comparer des Ct issus de nombreux laboratoires situés dans un territoire peut ajouter de la confusion à des données collectées parfois sans souci d'équilibre entre les différentes populations.

La deuxième limite est liée au fait que les tests RT-PCR ne détectent que des fragments de matériel génétique du virus (choisis pour leur pertinence) et, en aucun cas, des particules virales fonctionnelles, c'est-à-dire capables d'infecter des cellules. Un Ct faible peut refléter la forte production de particules incomplètes ou de fragments de génome, voire, chez les personnes vaccinées, de particules complètes recouvertes d'anticorps neutralisants (donc inopérantes). Pour contrer cette limite, il est indispensable de mener des tests de contagiosité sur des cellules en culture (ou chez des animaux), ce qui impose de prendre en compte le fait que la probabilité d'avoir des particules fonctionnelles augmente lorsque la charge virale augmente. Malheureusement, peu de laboratoires sont à même de mener ces contrôles (mais certains l'ont fait, voir ci-dessous).

La troisième limite est liée au fait que la charge virale semble varier selon divers facteurs de confusion : par exemple, les sujets symptomatiques, ainsi que les personnes âgées ou immunodéprimées, ont des charges virales plus élevées que le reste des personnes infectées. Pour cette raison, observer qu'une population particulière présente une charge virale plus élevée peut refléter l'âge moyen de cette population (ou la prévalence de comorbidités augmentant le risque de maladie symptomatique).
Dans le contexte d'une comparaison personnes vaccinées/personnes non vaccinées, les facteurs de confusion « âge » et « comorbidités » sont particulièrement pertinents, les sujets concernés étant davantage vaccinés et depuis plus longtemps. Ainsi, les charges virales des patients présentant une infection « perthérapeutique » (breakthrough infection), c'est-à-dire survenue alors qu'ils étaient vaccinés, peuvent être plus élevées du fait de leur âge ou de leur immunité faiblissante, indépendamment de la virulence du variant.

Enfin, il est important de garder à l'esprit que la contagiosité n'est pas seulement une affaire de charge virale mais également d'environnement. À charge virale égale, les personnes qui partagent leur foyer avec de nombreuses autres, ou qui n'ont pas fait de dépistage en présence de symptômes modérés, par exemple, vont transmettre le virus à davantage de personnes que celles qui ne subissent pas ces « contraintes ».
Ces limites étant posées, que disent les études publiées au cours de l'été 2021 ?

Les études qui ont mesuré les valeurs du cycle de seuil au moment du diagnostic
Une étude observationnelle française, conduite entre le 14 juin et le 30 juillet 2021 sur les résultats de 292 000 tests RT-PCR positifs (dont 24 % chez des sujets complètement vaccinés), a montré que les personnes vaccinées avaient des charges virales (variant Delta), au moment du test, très inférieures à celles des non vaccinées (p < 0,00001). Mais une analyse portant uniquement sur les infections symptomatiques révèle que, dans ce cas, les charges virales sont similaires entre personnes vaccinées et non vaccinées (p = 0,8). Ce travail présente néanmoins des biais inhérents aux études observationnelles : pourquoi les personnes asymptomatiques ont-elles été testées ? Les Ct obtenus par des laboratoires différents sont-ils comparables ? De plus, l'âge n'a pas été ajusté selon que les personnes étaient vaccinées ou non.

Une étude observationnelle israélienne, menée entre le 28 juin et le 24 août 2021 sur environ 12 000 prélèvements positifs pour Delta (dont 82 % chez des sujets complètement vaccinés) montre que les personnes complètement vaccinées depuis 2 mois ou moins présentent une charge virale initiale 15 fois inférieure à celle des personnes non vaccinées. Cette différence diminue avec le temps et finit par s'estomper chez les patients vaccinés depuis au moins 6 mois. Chez les 2 % de la population suivie qui avait reçu une dose de rappel (« 3^e dose »), la forte différence de charge virale observée précédemment était de nouveau présente.

Les études qui ont également étudié la capacité infectieuse des prélèvements
Une étude observationnelle américaine, menée sur 719 prélèvements positifs (90 % de variant Delta) collectés entre le 29 juin et 31 juillet 2021 (43 % de personnes complètement vaccinées), n'a pas révélé de différences entre les charges virales des personnes vaccinées et celles des personnes non vaccinées au moment du diagnostic. Les prélèvements des sujets ayant un Ct < 25 ont été mis en culture (N = 55) pour mesurer la contagiosité in vitro. De nouveau, aucune différence n'a été constatée entre les personnes vaccinées et non vaccinées (respectivement 95 % et 88 % de cultures positives). Les auteurs précisent que le seuil de Ct < 25 a été choisi parce que, dans des études antérieures portant sur les variants ayant précédé Delta, cette valeur semblait corrélée à une plus forte probabilité de trouver des particules infectantes.

Dans une autre étude américaine, 2 875 prélèvements ont été examinés (88 % de variant Delta). Concernant les patients infectés par Delta, les Ct mesurés au moment du diagnostic n'étaient pas différents chez les personnes vaccinées et non vaccinées. Parmi les tests positifs pour Delta, 63 isolats issus de personnes non vaccinées et 27 provenant de sujets vaccinés ont été inoculés à des cellules. Comme dans l'étude précédente, aucune différence n'a été mise en évidence concernant le pourcentage de cultures positives chez les personnes vaccinées ou non (respectivement 70 et 68 % d'isolats contaminants). Très logiquement, dans les deux populations, les isolats contaminants avaient des Ct significativement plus faibles que les isolats non contaminants. De manière intéressante, chez les personnes vaccinées, la probabilité d'avoir un isolat contaminant était inversement proportionnelle au taux d'IgG dans les voies supérieures.

Enfin, une étude néerlandaise a concerné la contagiosité in vitro de prélèvements issus de 161 professionnels de santé vaccinés et infectés par le variant Delta (pour 91 % d'entre eux), qui ont été comparés à celle de prélèvements provenant de professionnels de santé « historiques » infectés par D614G mais non vaccinés. Les Ct au moment du diagnostic n'étaient pas différents entre patients vaccinés ou non (autour de 24). Mais à Ct identique, la probabilité d'isoler du virus infectieux était significativement plus faible (p = 0,002) chez les soignants vaccinés infectés par Delta (69 % des cas) que chez les soignants non vaccinés (85 % des cas). Mais ces derniers avaient été infectés par le variant D614G, moins virulent que Delta. Néanmoins, pour obtenir une même probabilité d'infection in vitro, il a été nécessaire, dans cette étude, d'inoculer 10 fois plus d'isolats de patients vaccinés, malgré la plus grande virulence de Delta. Dans cette étude, les variations de Ct observées chez les personnes vaccinées n'étaient pas corrélées à l'ancienneté de la vaccination.

Les études qui ont suivi la dynamique du cycle de seuil au cours du temps
Dans l'étude néerlandaise citée précédemment, les auteurs ont suivi la dynamique du Ct au cours des jours suivant le diagnostic chez les personnes vaccinées symptomatiques (donc susceptibles d'avoir les charges virales les plus élevées). Chez celles-ci, la charge virale atteignait sa valeur maximale 3 jours après le début des symptômes et diminuait par la suite.

Mais l'étude la plus complète sur la dynamique de la charge virale chez les personnes vaccinées (ou non), infectées par Delta, a été menée par une équipe singapourienne. Dans ce travail, les Ct ont été mesurés jour après jour chez 218 sujets infectés par le variant Delta (71 complètement vaccinés, 130 non vaccinés, 17 partiellement vaccinés). Au moment du diagnostic, la charge virale était la même chez les patients vaccinés ou non. Mais, dès le 6^e jour post-diagnostic, elle était significativement inférieure chez les personnes vaccinées : le seuil Ct = 30 était franchi le 9^e jour chez les patients vaccinés et le 15^e jour chez les personnes non vaccinées (voir Figure 1 ci-dessous). Au 8^e jour, la charge virale des sujets vaccinés était 64 fois inférieure à celle des non vaccinés. Cette différence persistait en excluant les personnes asymptomatiques (charge virale plus faible) de l'analyse. À noter, une forte différence d'âge existait entre les deux groupes : les vaccinés avaient un âge médian de 56 ans, contre 40 ans pour les non vaccinés, ce qui renforce l'idée que la vaccination réduit la charge virale en cas d'infection perthérapeutique (rappelons que la charge virale moyenne augmente avec l'âge).

Figure 1 - Évolution de la charge virale après infection par Delta chez des personnes vaccinées et non vaccinées. Abscisse : jours depuis le début des symptômes, Ordonnée :
valeur du cycle de seuil (axe inversé pour figurer l'évolution de la charge virale) [Figure extraite de Chia PY, Ong SWX, Chiew CJ et al.]

Pour résumer les résultats de ces études, il reste difficile de se prononcer avec certitude sur le poids des infections perthérapeutiques dans la dissémination de Delta. Néanmoins quelques points semblent émerger :

au début de l'infection par Delta, les patients vaccinés symptomatiques semblent présenter des charges virales similaires à celles des personnes non vaccinées, mais il est probable que, lorsque les sujets vaccinés asymptomatiques sont pris en compte, les personnes vaccinées aient des charges virales significativement plus faibles (études française et israélienne) ;
selon l'étude néerlandaise, la charge virale des patients vaccinés semble diminuer rapidement, voire plus rapidement que celle des personnes non vaccinées, y compris dans une population plus âgée, si on en croit l'étude singapourienne ;
il est possible que la charge virale des personnes vaccinées infectées augmente avec l'ancienneté de la vaccination, peut-être en lien avec une diminution progressive des IgG dans les voies respiratoires supérieures, avec un effet positif d'une 3^e injection sur le contrôle de la charge virale en cas d'infection (étude israélienne) ;
la question de la capacité infectante des particules produites lors d'infections perthérapeutiques reste en suspens : à Ct égal, deux études ne trouvent pas de différence entre vaccinés et non vaccinés et une autre a mesuré une moindre probabilité d'isoler du virus infectieux chez les personnes vaccinées (mais en comparant Delta et D614G, étude néerlandaise).

En conclusion
Considérant que la plupart des contaminations ont lieu au tout début de l'infection, en particulier avant et au début des symptômes, il est peu probable que la diminution plus rapide de la charge virale chez les personnes vaccinées ait un effet majeur sur leur contagiosité, en particulier lorsque celles-ci sont symptomatiques (charge virale initiale aussi élevée que chez les non vaccinés). De la même manière, il est pour l'instant délicat de miser sur la production de virus moins infectieux par les personnes vaccinées.

Par contre, une donnée solide, qui persiste variant après variant, est que les personnes symptomatiques, vaccinées ou non, présentent des charges virales plus élevées et plus durables que les personnes asymptomatiques et sont donc très probablement plus contagieuses. Parce que la vaccination réduit efficacement le pourcentage de personnes infectées symptomatiques, y compris en cas d'infection par Delta, il est raisonnable de poser l'hypothèse que, globalement, les personnes vaccinées infectées sont moins contagieuses que les personnes non vaccinées infectées.
Néanmoins, l'absence de certitudes sur ce sujet justifie la décision des diverses autorités sanitaires de maintenir les gestes barrières lorsque la probabilité de transmission est élevée, par exemple dans les lieux clos ou lors de rassemblements, y compris pour les personnes vaccinées.

©vidal.fr

Pour aller plus loin

Une étude américaine montrant la réduction de la charge virale chez les personnes vaccinées infectées par le variant Alpha
Thompson MG, Burgess JL, Naleway AL et al. Prevention and Attenuation of Covid-19 with the BNT162b2 and mRNA-1273 Vaccines. N Engl J Med 2021; 385:320-329

Une étude israélienne montrant la réduction de la transmission chez les personnes vaccinées infectées par le variant Alpha
Prunas O, Warren JL, Crawford FW et al. Vaccination with BNT162b2 reduces transmission of SARS-CoV-2 to household contacts in Israel. medRxiv, 13 juillet 2021

Une étude sur la production de particules infectieuses après infection par Alpha ou Gamma
Ke R, Martinez PP, Smith RL at al. Longitudinal analysis of SARS-CoV-2 vaccine breakthrough infections reveal limited infectious virus shedding and restricted tissue distribution. medRxiv, 20 août 2021

L'étude française sur la charge virale après infection par Delta
Blanquart F, Abad C, Ambroise J et al. Characterization of vaccine-breakthrough infections of SARS-CoV-2 Delta and Alpha variants and within-host viral load dynamics in the community in France. HAL, 21 août 2021

L'étude israélienne sur la charge virale après infection par Delta
Levine-Tiefenbrun M, Yelin I, Alapi H et al. Viral loads of Delta-variant SARS-CoV2 breakthrough infections following vaccination and booster with the BNT162b2 vaccine. medRxiv, 29 août 2021

Les études américaines sur la charge virale et la présence de particules infectantes
Riemersma KK, Grogan BE, Kita-Yarbro A et al. Shedding of Infectious SARS-CoV-2 Despite Vaccination when the Delta Variant is Prevalent - Wisconsin, July 2021. medRxiv, 31 juillet 2021

Luo CH, Morris CP, Sachithanandham J et al. Infection with the SARS-CoV-2 Delta Variant is Associated with Higher Infectious Virus Loads Compared to the Alpha Variant in both Unvaccinated and Vaccinated Individuals. medRxiv, 15 août 2021

L'étude néerlandaise sur la charge virale et la présence de particules infectantes
Shamier MC, Tostmann A, Bogers S et al. Virological characteristics of SARS-CoV-2 vaccine breakthrough infections in health care workers. medRxiv, 20 août 2021

L'étude singapourienne sur la dynamique de la charge virale après infection
Chia PY, Ong SWX, Chiew CJ et al. Virological and serological kinetics of SARS-CoV-2 Delta variant vaccine-1 breakthrough infections: a multi-center cohort study 2. medRxiv, 28 juillet 2021

Sur l'efficacité des vaccins à réduire les symptômes lors d'infection par Delta
Variants de SARS-CoV-2 : quelle efficacité pour les vaccins en vie réelle ? VIDAL Actus, 20 juillet 2021

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Sources

VIDAL

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