Mucoviscidose : KAFTRIO, première trithérapie à base d'ivacaftor, tezacaftor et elexacaftor

La mucoviscidose est une maladie génétique qui se caractérise par des sécrétions visqueuses au niveau de plusieurs organes, principalement les poumons et le pancréas (illustration).

Résumé :
L'arsenal thérapeutique de la mucoviscidose compte une nouvelle spécialité, KAFTRIO 75 mg/50 mg/100 mg comprimé pelliculé, une trithérapie composée de :

2 substances qui augmentent le nombre de protéines CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) : le tezacaftor et l'elexacaftor ;
1 substance qui améliore l'activité de la protéine CFTR défectueuse : l'ivacaftor (déjà disponible dans la spécialité KALYDECO et, en association dans d'autres spécialités).

KAFTRIO est indiqué, en association avec l'ivafactor, dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus, porteurs d'au moins une mutation F508del du gène CFTR.

À l'issue de son évaluation médico-économique par la Commission de la Transparence, KAFTRIO a obtenu un service médical rendu (SMR) important et une amélioration du SMR importante (ASMR II). Dans la stratégie thérapeutique, KAFTRIO constitue un traitement de fond de première intention chez les patients homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale et, chez ces derniers, un traitement de référence.

KAFTRIO est utilisé en association avec KALYDECO 150 mg comprimé selon le schéma suivant :

2 comprimés de KAFTRIO 75/50/100 mg le matin, avec un repas ou une collation riche en graisse ;
1 comprimé de KALYDECO 150 mg le soir, en respectant un intervalle de 12 heures avec la prise du matin.

KAFTRIO est soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle, établie par un médecin expérimenté dans le traitement de la mucoviscidose.
Il est agréé aux collectivités et remboursable à 65 % (médicament d'exception), au prix de 10 158,27 euros TTC (boîte de 56, correspondant à 28 jours de traitement).

La spécialité KAFTRIO 75 mg/50 mg/100 mg comprimé pelliculé (ivacaftor, tezacaftor, elexecaftor) est la première trithérapie indiquée, en association avec l'ivacaftor (KALYDECO 150 mg comprimé pelliculé), dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus, porteurs d'au moins une mutation F508del du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Cette indication englobe :

les patients homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR, une mutation de classe II (il en existe 6 principales) retrouvée chez plus de 80% des patients du registre français de la mucoviscidose, conduisant à un défaut de conformation, de maturation et de transport intracellulaire de la protéine CFTR ;
les patients hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs d'une mutation du gène CFTR à fonction minimale*, c'est-à-dire une mutation entraînant l'absence de synthèse de la protéine CFTR (par exemple mutation de classe I) ou la synthèse d'une protéine CFTR non suffisamment fonctionnelle (par exemple de classe IV ou V), peu susceptible de répondre à d'autres modulateurs du canal CFTR (tezacaftor, ivacaftor ou tezacaftor/ivacaftor).

* la protéine CFTR est produite dans la cellule, mais elle est non fonctionnelle ou très peu.

KAFTRIO a obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne en 2020, sous le statut de médicament orphelin. En France, KAFTRIO a bénéficié d'une mise à disposition via une autorisation temporaire d'utilisation nominative (ATUn) dès décembre 2019, sous le nom TRIKAFTA.

KAFTRIO fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Trois principes actifs, deux modes d'action en synergie
Chaque comprimé pelliculé de KAFTRIO contient 75 mg d'ivacaftor (IVA - cf. Encadré 1), 50 mg de tezacaftor (TEZ) et 100 mg d'elexacaftor (ELX).

Encadré 1 - Spécialités à base d'ivacaftor, seul ou en association, commercialisées en France

KALYDECO 150 mg comprimé pelliculé
KALYDECO 25 mg, 50 mg et 75 mg granulés en sachet
ORKAMBI 100 mg/125 mg et 200 mg/125 mg comprimé pelliculé (en association avec lumacaftor)
ORKAMBI 100 mg/125 mg et 150 mg/188 mg granulé en sachet
SYMKEVI 100 mg/150 mg comprimé pelliculé (en association avec tezacaftor)

Ces trois principes actifs ciblent la protéine CFTR (cf. Encadré 2) et permettent de combiner 2 mécanismes d'action différents :

augmentation du nombre de protéines CFTR à la surface des cellules, par l'ELX et le TEZ ;
amélioration de l'activité de la protéine CFTR défectueuse par l'IVA.

Encadré 2 - La protéine CFTR : une cible pharmacologique

La mucoviscidose peut être causée par diverses mutations du gène CFTR.
La protéine issue de ce gène (protéine CFTR) agit à la surface des cellules pour réguler la production de mucus dans les poumons et des sucs digestifs dans les intestins.

En cas de mutation, on observe une réduction du nombre de protéines CFTR présentes à la surface des cellules ou une altération du mode d'action de la protéine, créant ainsi des sécrétions dans les cellules qui rendent le mucus et les sucs digestifs trop épais et qui donnent lieu à des blocages, à une inflammation, à un risque accru d'infections pulmonaires, ainsi qu'à des problèmes de digestion et de croissance.

Évaluation médico-économique : une ASMR de niveau II
La Commission de la Transparence (CT) a émis un avis (avis du 18 novembre 2020) favorable à la prise en charge de KAFTRIO par la collectivité :

service médical rendu (SMR) important,
amélioration du SMR importante (ASMR II).

La CT s'est appuyée sur les résultats de 3 études principales de méthodologie robuste, démontrant la supériorité de cette trithérapie en association avec l'ivacaftor seul sur différents critères d'efficacité :

études 102 et 103 : études de phase III de supériorité en termes de variation du volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) contrôlée versus placebo (étude 102 - patients hétérozygotes) ou versus tezacaftor/ivacaftor (étude 103 - patients homozygotes). Les résultats montrent une quantité d'effet particulièrement importante dans le groupe KAFTRIO + ivacaftor dès la 4^ème semaine de traitement et jusqu'à 24 semaines de traitement :
- gain absolu de +14,3 % par rapport au placebo chez les patients hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation du gène CFTR à fonction minimale,
- gain absolu de +10,2 % par rapport à la bithérapie tezacaftor/ivacaftor, comparateur cliniquement pertinent, chez les patients homozygotes pour la mutation F508del ;
étude 109 : étude de phase IIIb de supériorité en termes de variation du score du domaine respiratoire du CFQ-R (questionnaire de qualité de vie), contrôlée versus tezacaftor/ivacaftor : démonstration robuste d'une amélioration importante de la qualité de vie des patients dès la 4^e semaine de traitement et jusqu'à 24 semaines de traitement (gains absolus de +16 à +20 points selon les études) ;

La CT note également un bénéfice constaté sur d'autres critères de jugement secondaires cliniquement pertinents tels que le nombre d'exacerbations et le taux de chlorure sudoral.

En termes de tolérance, le profil du traitement associant la trithérapie (KAFTRIO) à l'ivacaftor seul (KALYDECO) apparaît acceptable : seulement 1 % d'arrêts de traitement pour événement indésirable malgré, notamment, des événements cutanés et hépatiques rapportés chez environ 10 % et malgré le recul limité en termes d'évaluation de son efficacité (24 semaines) et de sa tolérance (36,5 semaines).

KAFTRIO, traitement de fond dans la mucoviscidose avec mutation F508del (patients homo et hétérozygotes)
À l'issue de cette évaluation médicoéconomique, la CT place la trithérapie KAFTRIO (en association avec l'ivacaftor seul) dans la stratégie thérapeutique comme un traitement de fond qui doit être prescrit d'emblée aux patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus, homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR ou hétérozygotes pour la mutation F508del et porteurs d'une mutation à fonction minimale :

traitement de référence chez les patients hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs d'une mutation du gène CFTR à fonction minimale, en l'absence d'alternative thérapeutique ;
traitement de première intention chez les patients homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR.

KAFTRIO : informations pratiques à l'attention des prescripteurs et des dispensateurs
La prescription de KAFTRIO est réservée aux médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Cette spécialité est soumise à prescription initiale hospitalière semestrielle (renouvellement non restreint).

Si le génotype du patient n'est pas connu, un génotypage par une méthode fiable et validée devra être réalisé pour confirmer la présence d'au moins une mutation F508del.

Schéma posologique : KAFTRIO le matin, KALYDECO le soir
KAFTRIO doit être utilisé en association avec l'ivacaftor 150 mg seul (KALYDECO).
Le schéma posologique recommandé est le suivant :

2 comprimés de KAFTRIO 75 mg/50 mg/100 mg (IVA, TEZ, ELX) le matin ;
1 comprimé de KALYDECO 150 mg (ivacaftor 150 mg) le soir.

Un intervalle d'environ 12 heures doit être respecté entre la prise du matin et la prise du soir.

Certaines situations imposent d'adapter la dose de KAFTRIO ou d'utiliser KAFTRIO avec prudence :

en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A (inhibiteurs modérés tels que fluconazole, érythromycine, vérapamil, ou inhibiteurs puissants tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, télithromycine et clarithromycine) : la posologie doit être réduite (cf. Tableau I) ;
patients présentant une insuffisance hépatique : selon le niveau de sévérité de l'insuffisance hépatique (cf. Encadré 3)

Tableau I - Schéma posologique en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A

Inhibiteurs modérés du CYP3A
	Jour 1	Jour 2	Jour 3	Jour 4*
Dose du matin	Deux comprimés d'IVA/TEZ/ELX	Un comprimé d'IVA	Deux comprimés d'IVA/TEZ/ELX	Un comprimé d'IVA
Dose du soir^	Pas de prise
* Poursuivre le traitement avec deux comprimés d'IVA/TEZ/ELX et un comprimé d'IVA en alternance un jour sur deux. ^ La dose du soir d'IVA ne doit pas être prise.
Inhibiteurs puissants du CYP3A
	Jour 1	Jour 2	Jour 3	Jour 4#
Dose du matin	Deux comprimés d'IVA/TEZ/ELX	Pas de prise	Pas de prise	Deux comprimés d'IVA/TEZ/ELX
Dose du soir^	Pas de prise
# Poursuivre le traitement avec deux comprimés d'IVA/TEZ/ELX deux fois par semaine, en respectant un intervalle d'environ 3 ou 4 jours. ^ La dose du soir d'IVA ne doit pas être prise.

Encadré 3 - Recommandations pour l'utilisation de KAFTRIO chez le patient insuffisant hépatique

Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh de classe C) : ne pas utiliser KAFTRIO.
Insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh de classe B) : le traitement par KAFTRIO n'est pas recommandé. L'utilisation de KAFTRIO ne doit être envisagée qu'en cas de nécessité médicale absolue et si les bénéfices escomptés prédominent sur les risques.
Insuffisance hépatique légère (Child-Pugh de classe A) : aucune adaptation de la posologie n'est à prévoir.

Consignes de prise de KAFTRIO : avec une collation riche en graisse
Les comprimés de KAFTRIO doivent être pris avec un repas ou une collation riche en graisses, qui contiennent par exemple :

du beurre ou de l'huile,
ou bien des œufs, du fromage, des fruits à coque, du lait entier ou de la viande.

L'administration avec un repas riche en graisse augmente l'absorption de l'ivacaftor (évaluée par l'aire sous la courbe - ASC) administré en association avec le tezacaftor (augmentation de l'ASC d'environ 3 fois).

À l'inverse, il faut éviter de prendre KAFTRIO avec des aliments ou boissons contenant du pamplemousse. Le pamplemousse est inhibiteur du CYP3A et expose le patient à un risque d'augmentation de l'exposition à l'association ivacaftor/tezacaftor/elexecaftor

Surveillance des patients sous KAFTRIO : foie et cristallin
Pour tous les patients traités par KAFTRIO, les taux de transaminases (ALAT et ASAT) doivent être contrôlés :

avant l'instauration du traitement,
tous les 3 mois durant la première année de traitement,
puis 1 fois par an.

Une surveillance plus fréquente doit être envisagée chez les patients ayant des antécédents d'augmentation des transaminases (cf. Encadré 4).

Encadré 4 - Recommandations applicables en fonction du taux de transaminases hépatiques

Taux d'ALAT ou d'ASAT > 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou d'ALAT ou d'ASAT > 3 x LSN avec bilirubine > 2 x LSN :

interruption du traitement par KAFTRIO,
surveillance étroite du bilan hépatique jusqu'à sa normalisation.

Chez les patients pédiatriques, des examens ophtalmologiques avant et pendant le traitement sont recommandés afin de surveiller le risque d'opacité du cristallin associé à KAFTRIO.

Identité administrative

Liste I
Prescription initiale hospitalière semestrielle
Renouvellement non restreint
Boîte de 56, CIP 3400930211380
Remboursable à 65 % selon la procédure des médicaments d'exception (Journal officiel du 3 juillet 2021 : Fiche d'information thérapeutique - texte 31) (cf. Encadré 5)
Prix public TTC = 10 158,27 euros
Agrément aux collectivités (Journal officiel du 3 juillet 2021 - texte 34)
Laboratoire Vertex Pharmaceuticals

Encadré 5 - Périmètre de prise en charge de KAFTRIO

En association avec l'ivacaftor 150 mg comprimés dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) ou hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR et porteurs d'une mutation du gène CFTR à fonction minimale.

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - KAFTRIO (HAS, 18 novembre 2020)

Pour aller plus loin

Consultez les monographies VIDAL

KAFTRIO 75 mg/50 mg/100 mg cp pellic

Sources

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