Vaccination contre la COVID19 en fin de grossesse : les premières données n’indiquent pas de risque

Vaccin contre la COVID-19 chez la femme enceinte : des données américaines récentes (illustration).

Résumé :
Lorsqu'un nouveau médicament arrive sur le marché, on ignore le plus souvent son éventuel risque fœtal dans l'espèce humaine. En effet, on ne dispose en général que des données chez l'animal, les femmes en âge de procréer, et a fortiori enceintes, étant exclues des essais exigés pour l'autorisation de mise sur le marché (AMM). Ce n'est qu'après quelques temps d'utilisation en vie réelle que peuvent émerger des informations sur des risques fœtaux, soit en cas d'une exposition « involontaire » chez des femmes ne se sachant pas encore enceintes, soit chez des femmes enceintes ayant absolument besoin du médicament. Dans tous les cas, le recueil d'informations sur le devenir de ces grossesses est crucial et permet, progressivement, d'affiner la restriction d'utilisation au cours de la grossesse.
L'exemple des vaccins contre la COVID-19 illustre parfaitement la difficulté du choix entre deux attitudes : ne pas protéger une femme enceinte contre une maladie potentiellement grave pour elle et l'enfant à venir ou risquer d'exposer un fœtus à un produit potentiellement dangereux.

Appréhender au mieux les risques des médicaments pendant la grossesse, et en particulier ici des vaccins contre la COVID-19, s'appuie sur les informations disponibles, et le fait que ce risque varie selon la période d'exposition et le médicament en cause.

Indépendamment du médicament, le risque fœtal est fonction de la période d'exposition au médicament pendant la grossesse
La période d'exposition est plus longue que la période de prise du médicament puisqu'il convient de lui ajouter le temps de présence dans l'organisme après l'arrêt du médicament, calculé à partir de sa demi-vie (un fœtus, dont la mère a arrêté certains médicaments un mois avant la conception, peut rester exposé). Cela doit particulièrement rester à l'esprit en tout début de grossesse car, d'une part le risque de malformation est maximal (organogenèse avant la fin du 2^e mois) et, d'autre part, la femme (et le médecin) peut encore ignorer la grossesse. Il faut donc apprendre à raisonner, non pas en termes de « femme enceinte », mais de « femme en âge de procréer ».

Néanmoins, concernant les vaccins en général, et contre la COVID-19 en particulier, les résumés des caractéristiques des produits (RCP) ne traitent jamais la pharmacocinétique et on considère que le temps d'exposition correspond à celui de leur administration.

Les risques fœtaux sont différents selon la période d'exposition au cours de la grossesse :

Entre la conception et le 12^e jour, les échanges entre l'embryon et la mère étant relativement pauvres, le risque est faible et suivrait la loi du « tout ou rien » (mort embryonnaire ou absence d'effet).
Entre le 13^e et le 56^e jour, le risque de malformation est maximal, car c'est la période de l'organogenèse.
De la fin du 2^e mois à l'accouchement, la morphogenèse est pratiquement achevée et, durant cette période fœtale, ont lieu la croissance et la maturation des organes. De ce fait, une exposition médicamenteuse peut entraver la croissance et/ou la maturation d'un ou plusieurs appareils (système nerveux central, organes génitaux, reins, etc.), entraîner des anomalies fonctionnelles temporaires ou définitives ou être responsable d'une cancérogenèse à distance.
L'exposition à un médicament en fin de grossesse peut s'exprimer chez le nouveau-né par des manifestations liées à l'action pharmacologique du médicament, avec des spécificités d'expression propres à cet âge (apnées, troubles de la succion liés aux benzodiazépines, par exemple) et/ou par une symptomatologie retardée de quelques jours traduisant un syndrome de sevrage.
Enfin et quelle que soit la période d'exposition, des troubles diagnostiqués très à distance de la naissance (de quelques mois pour le développement psychomoteur à plusieurs années pour les effets carcinogènes) peuvent être rattachés à une exposition fœtale.

En dehors de la période d'exposition, le risque fœtal est fonction du type de médicament
Compte tenu de la synthèse des informations issues des études réalisées chez l'animal, d'éventuelles données provenant de femmes enceintes exposées et de ce que l'on sait de médicaments de même mécanisme d'action ou de principe actif structurellement proche, on distingue 6 situations assorties d'une conduite à tenir (voir le tableau ci-dessous, 1).

	NIVEAUX DE CONDUITE À TENIR	SIGNIFICATION EN TERMES DE RISQUE
1	Ne doit jamais être utilisé au cours de la grossesse Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.	Effet tératogène et fœtotoxique démontré d'après les données cliniques, quelles que soient les données obtenues chez l'animal.
2	Ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse, sauf si la situation clinique rend le traitement indispensable. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace.	Effet tératogène ou fœtotoxique supposé ou suspecté selon les données cliniques, quelles que soient les données obtenues chez l'animal.
3	Déconseillé au cours de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace.	Aucune ou moins de 300 grossesses exposées au 1er trimestre sans augmentation du risque de malformation selon les données cliniques + effet malformatif ou données insuffisantes dans les études réalisées chez l'animal.
4	À éviter au cours de la grossesse par mesure de précaution.	- Aucune ou moins de 300 grossesses exposées au 1er trimestre sans augmentation du risque de malformation selon les données cliniques + absence d'effet malformatif dans les études réalisées chez l'animal. - Entre 300 et 1 000 grossesses exposées au 1er trimestre sans augmentation du risque de malformation selon les données cliniques + effet malformatif ou données insuffisantes dans les études réalisées chez l'animal.
5	Utilisation envisageable au cours de la grossesse, si nécessaire.	Entre 300 et 1 000 grossesses exposées au 1er trimestre sans augmentation du risque de malformation selon les données cliniques + absence d'effet malformatif dans les études réalisées chez l'animal.
6	Utilisation possible au cours de la grossesse, si nécessaire.	Plus de 1 000 grossesses exposées au 1er trimestre sans augmentation du risque de malformation, quelles que soient les données chez l'animal.

Selon le résumé des caractéritiques du produit (RCP) des vaccins à ARNm de Pfizer-BioNTech (COMIRNATY) et de Moderna (COVID-19 VACCINE MODERNA) et celui à adénovirus de Janssen (COVID-19 VACCINE JANSSEN), les données sont limitées, chez la femme enceinte et chez l'animal, mais il n'est pas fait mention d'effets délétères sur le déroulement de la grossesse ou le développement de l'embryon ou du fœtus. Pour le vaccin à adénovirus AstraZeneca (VAXZEVRIA), les études chez l'animal sont en cours, mais, sur la base des résultats de l'étude préliminaire, aucun effet nocif n'est attendu sur le développement du fœtus.
La conduite à tenir est semblable pour les 4 vaccins, à savoir « utilisation chez la femme enceinte envisagée seulement si les bénéfices potentiels l'emportent sur les risques potentiels pour la mère et le fœtus », ce qui correspond à la rubrique 5 du tableau ci-dessus.

Deux systèmes de surveillance américains
Les publications sur le devenir de grossesses exposées aux vaccins contre la COVID-19 sont donc très attendues et celle résumée ci-dessous initie l'enrichissement des connaissances sur ces vaccins (2).

Entre le 14 décembre 2020 et le 28 février 2021, deux systèmes de surveillance étasuniens, le V-safe After vaccination Health Checker et le Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) ont analysé les données de tolérance des vaccins à ARNm contre la COVID-19 (Pfizer-BioNTech et Moderna) administrés chez des femmes enceintes.

Le V-safe Surveillance and Pregnancy Registry assure une surveillance active et volontaire des effets indésirables des vaccins, qui est poursuivie pendant les 12 mois suivant la dernière dose. Concernant la vaccination COVID-19, si les participantes déclaraient (via leur smartphone) un effet requérant une consultation médicale, il leur était demandé de rapporter l'effet à la structure de pharmacovigilance.
Dans ce système, les femmes enceintes ont été contactées par téléphone et incluses dans le V-safe Pregnancy Registry. Les femmes éligibles étaient celles âgées d'au moins 18 ans, ayant été vaccinées pendant la grossesse ou au cours de la période périconceptionnelle (entre les 30 jours avant les dernières règles et les 14 jours suivants). Un contact téléphonique a permis de collecter les données médicales, maternelles et obstétricales et, via les structures médicales concernées, les données néonatales. Les nouveau-nés ont été suivis jusqu'au 3^e mois de vie.
Les effets locaux ou généraux possiblement liés au vaccin étaient un critère d'évaluation chez les femmes enceintes, les femmes du même âge (entre 16 et 54 ans) non enceintes servant de comparateurs. L'analyse du devenir de la grossesse a été restreinte aux grossesses dont on connaissait l'issue (naissance vivante, avortement spontané ou provoqué, mort fœtale in utero) et celle de l'enfant (prématurité, hypotrophie, retard de croissance, anomalie congénitale et décès néonatal).

Le Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) correspond au système national de pharmacovigilance. Administré par la FDA (Food and drug Administration) et les CDC (Centers for Disease Control and Prevention), il s'appuie sur la déclaration spontanée des effets indésirables des médicaments. Dans ce système, il était demandé aux médecins de notifier certains événements potentiellement liés à la vaccination contre la COVID-19, incluant les complications de la grossesse ayant conduit, soit à une hospitalisation de la mère ou du nouveau-né, soit à une anomalie congénitale. Le critère d'évaluation prenait en compte tous les événements indésirables déclarés chez la mère et le nouveau-né.

Les données obtenues par les deux registres

Selon le V-safe Surveillance and Pregnancy Registry
Le profil de tolérance est le même que les femmes soient ou non enceintes.
Entre le 14 décembre 2020 et le 28 février 2021, 35 691 femmes enceintes ont été identifiées dans le V-Safe Surveillance and Pregnancy Registry. Les âges et la répartition ethnique étaient comparables entre les vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna. La plupart des participantes étaient déjà enceintes au moment de la vaccination. Globalement, les symptômes n'étaient pas différents, en fréquence et gravité, chez les femmes enceintes et non enceintes du même âge, avec une augmentation des événements après la 2^e dose (par exemple, fièvre > 38 °C : 1 % après la dose 1 versus 8 % après la dose 2), dans ces deux populations. Des différences minimes ont été observées entre les femmes enceintes et non enceintes : en particulier, les douleurs au site d'injection et les réactions systémiques, dont les nausées/vomissements, étaient plus fréquentes chez les femmes enceintes.

Le profil d'évolution des grossesses exposées au vaccin et leur retentissement fœtal et néonatal sont similaires à ce qui était publié avant la pandémie COVID-19.
Le centre d'appel a contacté, le 30 mars 2021, 5 230 femmes vaccinées depuis le 28 février 2020 et enceintes juste avant ou pendant cette période. Parmi elles, 912 étaient injoignables, 86 ont refusé de participer, 274 n'avaient pas les critères d'inclusion. Ainsi, les données de 3 958 femmes ont été analysées, parmi lesquelles 3 719 (94 %) identifiées comme personnel de santé. La plupart avaient entre 25 et 44 ans (98,8 %), étaient blanches non hispaniques (79 %), et n'avaient pas eu la COVID-19 pendant la grossesse (97,6 %).
La première dose a été reçue pendant la période périconceptionnelle (2,3 %), au cours du premier trimestre (28,6 %), du deuxième trimestre (43,3 %) et pendant le 3^e trimestre (25,7 %). Sur les 827 grossesses terminées, il a été relevé 712 (86,1 %) naissances vivantes, 115 (13,9 %) pertes de la grossesse (104 avortements spontanés, 10 avortements volontaires ou grossesses ectopiques) et 1 mort fœtale in utero.
Les naissances vivantes ont suivi une vaccination effectuée majoritairement (86 %) au 3^e trimestre. Sur les 724 enfants nés vivants (dont 12 grossesses multiples), 60 (9,4 %) étaient prématurés, 23 (3,2 %) hypotrophes et 16 (2,2 %) porteurs de malformations majeures. Aucun enfant né malformé n'avait été exposé au vaccin en début de grossesse et aucune spécificité de malformation n'a été identifiée.
Bien que les populations ne soient pas directement comparables, le profil d'évolution des grossesses exposées au vaccin et leur retentissement fœtal et néonatal était similaire à ce qui avait été publié avant la pandémie COVID-19, en particulier la proportion d'avortements spontanés (12,6 % dans ce registre versus 10-26 % avant la COVID-19), de prématurité (9,4 % versus 8-15 %), d'hypotrophie (3,2 % versus 3,5 %) et de malformations majeures (2,2 % versus 3 %).
Les limites de ce registre imposent d'interpréter leurs données avec prudence et de les compléter. En particulier, celles qui portent essentiellement sur une exposition au vaccin pendant le 3^e trimestre ne permettent pas d'identifier un éventuel risque malformatif (aucune femme vaccinée en tout début de grossesse n'avait accouché au moment de l'analyse, mais le suivi est en cours) ou d'avortement spontané. L'effectif est également trop faible pour identifier un risque néonatal rare, qui reste susceptible d'évoluer lorsqu'un plus grand nombre de devenirs de grossesses sera disponible.

Selon le Vaccine Adverse Event Reporting System
Sur 221 déclarations spontanées d'événements associés aux vaccins Pfizer-BioNTech et Moderna chez des femmes enceintes, 70 % correspondaient à des événements non spécifiques à une grossesse et 30 % à des événements spécifiques : avortement spontané (46 cas répartis en 37 et 2, respectivement au 1^er et au 2^e trimestre et 7 à un moment non précisé), mort fœtale in utero (3 cas), rupture prématurée des membranes (3 cas) et métrorragies (3 cas). Aucune malformation n'a été déclarée.
Ces résultats sont sujets aux mêmes limites d'interprétation que celles du V-safe Pregnancy Registry, en particulier la sous-notification des événements indésirables et l'impossibilité d'estimer le taux d'événements, puisqu'on ignore le nombre de doses de vaccin administrées à des femmes enceintes. La fausse couche, qui est l'événement le plus souvent rapporté après vaccination contre la COVID-19 dans le VAERS, rappelle la même observation faite avec le vaccin inactivé contre virus grippal H1N1 (3).

En conclusion, si le risque de la COVID-19 chez une femme enceinte est établi, l'innocuité du vaccin nécessite plus de recul pour être affirmée en particulier en cas de vaccination en début de grossesse
Au-delà de protéger contre la COVID-19, dont le risque de complications est accru chez les femmes enceintes (4, 5), la vaccination pendant la grossesse confère aussi, sans doute, une certaine protection aux nouveau-nés. En effet, le passage transplacentaire des anticorps anti-SARS-CoV-2 a été montré après vaccination au 3^e trimestre de la grossesse (6, 7), mais on ne dispose pas de données sur le transfert des anticorps et sur leur niveau de protection en fonction du moment de la vaccination.

Les résultats de cette étude ne vont donc pas dans le sens d'un signal évident de risque lié à la vaccination contre la COVID 19 au 3^e trimestre de la grossesse, pour la mère et le nouveau-né. Elles imposent néanmoins une surveillance longitudinale prolongée et l'apport de données plus nombreuses concernant un risque tératogène après la vaccination, en périconceptionnel et en début de grossesse. En attendant, et jointes aux données chez l'animal, elles aident à éclairer les prises de décisions.

Ainsi, la Direction générale de la santé (8) considère que les femmes enceintes à partir du deuxième trimestre de la grossesse font partie des publics cibles des vaccins contre la COVID-19.
L'ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé, 9) recommande, en cas de grossesse, de discuter la décision de vacciner en étroite concertation avec le médecin, la sage-femme ou le gynécologue, afin d'évaluer individuellement le bénéfice de la vaccination.

Par mesure de précaution, dans l'attente des résultats finaux des études menées chez l'animal pour le vaccin Astrazeneca, il convient de privilégier les vaccins à ARNm (COMIRNATY ou Moderna), pour lesquels les études animales n'ont pas montré de conséquence sur le développement du fœtus. De plus, des syndromes de type grippal, souvent de forte intensité, avec fièvre élevée, ont été rapportés avec le vaccin AstraZeneca.
Si une femme enceinte a mal toléré la première dose de vaccin, quel que soit le vaccin, il est conseillé de différer la deuxième dose après la fin de la grossesse.
Si une première dose a été administrée alors que la grossesse était encore méconnue, il n'existe aucun élément inquiétant à ce jour pour la mère et pour l'enfant à naître, quel que soit le vaccin et si la première dose a été bien tolérée, le schéma vaccinal peut être normalement, poursuivi.

Il n'existe pas d'étude sur le passage dans le lait ou chez la femme allaitante, mais, sur la base des mécanismes biologiques, il n'y a pas d'effet attendu chez le nouveau-né et l'enfant allaités par une femme vaccinée. La vaccination, dans ce contexte, surtout s'il existe des facteurs de risque, doit être discutée en étroite concertation avec le médecin, la sage-femme ou le gynécologue.

©vidal.fr

Pour aller plus loin

1 - ANSM. Médicaments et grossesse. Mise à jour 22 septembre 2020.

2 - Shimabukuru Tom T, et al. Preliminary Findings of mRNA Covid-19 Vaccine Safety in Pregnant Persons. N Engl J Med 2021.

3 - Moro PL, et al. Adverse events following administration to pregnant women of influenza A (H1N1) 2009 monovalent vaccine reported to the Vaccine Adverse Event Reporting System. Am J Obstet Gynecol 2011 ;205(5) : 473.e1-473.e9

4 - Zambrano LD, et al. Update: characteristics of symptomatic women of reproductive age with laboratory-confirmed SARS-CoV-2 infection by pregnancy status — United States, January 22-October 3, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:1641-1647.

5 - Allotey J, et al. Clinical manifestations, risk factors, and maternal and perinatal outcomes of coronavirus disease 2019 in pregnancy: living systematic review and meta-analysis. BMJ 2020 ;370 :m3320-m3320.

6 - Rottenstreich A, et al. Efficient maternofetal transplacental transfer of anti-SARS-CoV-2 spike antibodies after antenatal SARS-CoV-2 BNT162b2 mRNA vaccination. MedRvix. March 12, 2021.

7 - Gill L, Jones CW. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) antibodies in neonatal cord blood after vaccination in pregnancy. Obstet Gynecol 2021;137:894-896.

8 - DGS-URGENT N°2021-39 : Rappel des cibles vaccinales au 03/04/2021

9 - ANSM. COVID-19-Vaccins et femmes enceintes. Mise à jour 12 février 2021.

Sur vidal.fr

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