Dépression : la kétamine, porte d’entrée vers de nouveaux traitements

Aujourd'hui, deux écueils principaux existent dans le traitement médicamenteux de la dépression : le délai nécessaire à l'effet des médicaments disponibles (au moins 2 semaines, voire plus) et l'existence de dépression résistant à ces traitements chez 10 à 30 % des patients atteints de formes modérées à sévères.
En décembre 2020, l'Agence européenne du médicament (EMA) a enrichi les indications de l'eskétamine par voie intranasale (SPRAVATO) pour inclure son usage à court terme dans les situations d'urgence psychiatrique afin de réduire rapidement les symptômes dépressifs modérés à sévères susceptibles d'augmenter le risque suicidaire, chez des patients par ailleurs traités par un antidépresseur oral.
Cette nouvelle indication, qui vient s'ajouter à celle définie un an plus tôt (voir notre article à ce sujet), ainsi que la publication, début février 2021, de deux revues sur l'usage de la kétamine dans le traitement de la dépression résistante, nous ont paru une bonne opportunité pour vous proposer un état des lieux sur ce sujet.

Les médicaments antidépresseurs, marqués par l'hypothèse monoaminergique
Historiquement, tout l'arsenal pharmaceutique antidépresseur est issu de la découverte, dans les années 1950, de l'action d'une substance alors utilisée dans le traitement de la tuberculose, l'iproniazide (MARSILID), capable de soulager les symptômes dépressifs des patients tuberculeux. L'iproniazide est un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO), une enzyme qui catalyse la désamination oxydative des substances aminées, dont la sérotonine, la dopamine et la noradrénaline. Les IMAO, en bloquant la désamination de ces substrats, augmentent leur concentration cérébrale. Cette découverte initiale a conditionné l'ensemble de la recherche de substances antidépressives jusqu'à nos jours, le but recherché étant toujours d'augmenter les taux de sérotonine, de noradrénaline et/ou de dopamine dans le cerveau.
Après les IMAO, ont suivi les antidépresseurs imipraminiques (amitriptyline, doxépine, imipramine, etc.), les antidépresseurs tétracycliques (miansérine, mirtazapine, etc.), les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou ISRS (escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline, etc.) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline ou IRSN (duloxétine, venlafaxine, etc.).
Tous ces médicaments découlent de l'hypothèse selon laquelle la dépression est liée à des taux insuffisants de sérotonine et de noradrénaline, mais aussi de dopamine, dans certaines régions du cerveau (cortex préfrontal médian en particulier). Ils ont en commun de nécessiter plusieurs semaines de prise avant d'exprimer pleinement leur effet thérapeutique.

La kétamine, une substance racémique anesthésique et antalgique
La kétamine est une substance identifiée en 1962 comme anesthésique à courte durée d'action. Dès 1970, du fait de sa sécurité d'emploi, elle est largement utilisée dans la chirurgie de guerre et d'urgence, où sa capacité à maintenir ou augmenter la pression artérielle après un traumatisme, et son effet minime sur la respiration, sont appréciés. Aujourd'hui, en anesthésiologie, elle est plutôt choisie comme adjuvant lors d'anesthésie générale. Elle est également très largement employée en anesthésiologie vétérinaire.
La kétamine, une arylcyclohexalamine chirale, est un mélange racémique de S-kétamine (eskétamine) et R-kétamine (arkétamine). Elle bloque spécifiquement les récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate, des récepteurs stimulants situés sur les neurones). Mais la kétamine et ses métabolites interagissent également (de manière moins intense) avec d'autres récepteurs neuronaux (récepteurs à GABA [acide gamma-aminobutyrique], dopamine, sérotonine, opiacés et cholinergiques).
La kétamine possède également des propriétés antalgiques et elle est prescrite dans la prévention des douleurs péri-opératoires, ainsi que dans le traitement des douleurs neuropathiques chroniques rebelles (voir la fiche de synthèse sur son usage antalgique rédigée par la Société française d'anesthésie et de réanimation).

La kétamine, un stupéfiant à l'origine de mésusage
La kétamine est une substance dite « dissociative », c'est-à-dire qui modifie les sensations et crée, à des doses insuffisantes pour un effet anesthésique, des sensations de type psychédélique (synesthésie, déréalisation, dépersonnalisation, voire perte du sens de l'espace et du temps avec sentiment d'une expérience extracorporelle), ainsi qu'une euphorie. Pour cette raison, elle est parfois utilisée comme drogue récréative, le plus souvent par voie intraveineuse : sa biodisponibilité est bonne en IV (100 %) et en IM (93 %), modérée par voie intranasale (45 %), faible par voie sublinguale (30 %) et orale (20 %).
L'abus de kétamine peut engendrer une tolérance, voire une addiction. La présence d'un syndrome de manque à l'arrêt de l'usage a parfois été décrite, mais jamais formellement caractérisée. Elle n'a pas été observée dans les études utilisant des doses thérapeutiques contre la dépression.
Dans le cadre d'un usage récréatif, la prise chronique et fréquente de fortes doses de kétamine (1 gramme, voire plus) peut être à l'origine d'effets indésirables : troubles de la mémoire à court terme et symptômes urinaires (en particulier, cystite interstitielle). Par ailleurs, l'administration de kétamine, y compris dans un contexte médical, peut provoquer des effets indésirables immédiats : élévation rapide de la pression artérielle (d'un peu plus de 3 mmHg pour la pression artérielle systolique comme pour la pression artérielle diastolique, en moyenne), nausées, maux de tête, troubles de la vision, anxiété, vertiges, etc.

La kétamine, un antidépresseur d'action rapide dans les formes résistant aux autres traitements
Dès les années 1970, des psychiatres se sont intéressés aux effets de la kétamine à faible dose comme traitement adjuvant des prises en charge psychothérapeutiques, et aussi comme traitement de l'alcoolodépendance. Des essais sont d'ailleurs actuellement en cours sur l'intérêt de la kétamine dans la prise en charge des addictions à l'alcool, à la cocaïne ou aux opiacés.
Ce n'est qu'en 2000 qu'un premier essai randomisé contre placebo a formalisé l'intérêt de la kétamine (mélange racémique, dose unique de 0,5 mg/kg en IV, pendant 40 minutes) dans le traitement des formes sévères de dépression. Un effet antidépresseur significatif a été observé 4 heures après la perfusion, augmentant jusqu'à 72 h après celle-ci. Ce tout premier essai a été suivi de 17 autres études randomisées contre placebo évaluant l'administration IV de kétamine (pour une présentation détaillée de l'ensemble de ces essais, voir la revue de LA Jelen et JM Stone , 2021). Dans plusieurs études, le midazolam a servi de placebo pour imiter les effets psychoactifs de la kétamine.
En 2016 et 2018, deux méta-analyses de ces essais contrôlés randomisés ont montré que, chez des patients souffrant de symptômes dépressifs sévères (mono- ou bipolaires), avec ou sans traitement antidépresseur oral, l'administration d'une dose unique de kétamine IV (0,5 mg/kg, 40 minutes) réduit significativement ces symptômes (y compris la présence d'idées suicidaires), avec un pic d'action après 1 jour et une perte d'efficacité après 10 à 12 jours.
Quelques travaux ont également été menés pour évaluer l'effet antidépresseur de l'eskétamine IV (qui semble plus intense que celui du mélange racémique) et de l'arkétamine IV (qui semble provoquer moins d'effets indésirables immédiats).

Identifier les patients les plus à même de bénéficier des effets de la kétamine
Il est important de noter que, si les effets antidépresseurs de la kétamine IV sont  rapides et avérés, tous les participants des essais n'y ont pas été sensibles, avec un taux de répondeurs oscillant entre 50 et 70 % selon les études.
Diverses équipes ont cherché à identifier les caractéristiques des patients répondeurs. Sans exhaustivité, il est possible de citer un indice de masse corporelle élevé, des antécédents familiaux d'alcoolodépendance, l'absence d'antécédents de tentative de suicide, une activité élevée du gyrus cingulaire antérieur, ou une inversion de répartition du sommeil lent profond, par exemple.

Les hypothèses sur le mécanisme d'action de la kétamine dans la dépression
L'intérêt de la kétamine dans le traitement de la dépression tient non seulement à son efficacité rapide contre les formes résistantes, mais également dans le fait qu'elle est le premier principe actif antidépresseur qui ne soit pas en lien avec le système monoaminergique, ce qui explique probablement sa rapidité d'action. Son efficacité semble ouvrir une porte vers l'identification d'autres antidépresseurs d'action rapide (mais sans effets indésirables psychoactifs).
Néanmoins, caractériser le mode d'action de la kétamine apparaît être une tâche complexe. Pour résumer les connaissances actuelles sur le sujet (synthétisées dans la revue de LM  Riggs et TD Gould , 2021), il semble que, en bloquant les récepteurs NMDA de certains neurones (les interneurones GABAergiques inhibiteurs), la kétamine favorise la production de glutamate (un neurotransmetteur stimulant), activant ainsi une famille de récepteurs particuliers, les récepteurs AMPA. Sous l'action du glutamate et/ou d'un métabolite de la kétamine, ceux-ci déclencheraient le relargage d'un facteur neurotrophique (BDNF, brain derived neurotrophic factor) aboutissant ainsi, via la voie de signalisation de la tropomyosine kinase B (TrkB), à la création massive de nouvelles synapses entre les neurones.
Cette synaptogenèse, associée à l'augmentation locale des taux de glutamate (qui tend à renforcer les connexions synaptiques), diminuerait l'inhibition due aux interneurones inhibiteurs, dans le cortex préfrontal comme dans l'habenula latérale, une zone de l'épithalamus impliquée dans le système de récompense/punition et dans la régulation des états affectifs, dont le fonctionnement apparaît suractivé chez les personnes dépressives.
Cette hypothèse stimulatrice et neurotrophique est probablement complétée par une myriade d'effets modulés par les autres récepteurs sur lesquels agissent la kétamine et ses métabolites, y compris ceux aux opiacés ou aux neurotransmetteurs monoaminergiques.
Dans ce contexte, il est intéressant de rappeler que certaines études sur les mécanismes d'action des antidépresseurs monoaminergiques ont également évoqué un effet neurotrophique et synaptogène de ces médicaments, effet qui prendrait plusieurs semaines pour apparaître.

Un traitement à base d'eskétamine par voie intranasale
Même si les découvertes relatives aux effets antidépresseurs de la kétamine IV ont eu pour conséquence la création, dans certains pays, de centres d'administration intraveineuse spécialisés, il était nécessaire d'identifier une voie d'administration plus pratique.
La voie intranasale, avec sa biodisponibilité modérée, a été explorée dès 2014. Depuis cette date, une demi-douzaine d'essais cliniques randomisés contrôlés ont été menés, le plus souvent comparant 2 doses, 56 et 84 mg (28 mg dans une étude) d'eskétamine intranasale 2 fois par semaine, pour une durée de traitement allant généralement de 4 à 16 semaines, chez des patients atteints de formes sévères et résistantes.
En 2019, ces études ont mené à l'attribution, aux États-Unis comme dans l'Union européenne, d'une AMM pour une forme d'eskétamine en spray nasal (SPRAVATO), qui délivre un total de 28 mg d'eskétamine en deux pulvérisations (une pulvérisation par narine). Cette AMM repose sur 4 études randomisées contrôlées, TRANSFORM 1, 2 et 3 et SUSTAIN-1 (voir notre article sur ces études et l'avis complet de la Commission de la Transparence), ainsi que l'analyse intermédiaire de l'étude de tolérance à long terme SUSTAIN-3 (analyse finale attendue en 2022).
L'eskétamine intranasale, en association à un ISRS ou un IRSN, est indiquée « chez les adultes pour le traitement des épisodes dépressifs caractérisés résistants n'ayant pas répondu à au moins 2 antidépresseurs différents au cours de l'épisode dépressif actuel modéré à sévère ». Depuis décembre 2020, chez ces patients, il est également indiqué comme « traitement aigu à court terme, pour la réduction rapide de symptômes dépressifs constituant, selon l'évaluation clinique, une urgence psychiatrique ». 
La Commission de la Transparence de la Haute Autorité de santé a attribué à ce médicament un SMR (service médical rendu) faible dans un périmètre d'indication plus restreint que celui de l'AMM : « Patients adultes de moins de 65 ans pour le traitement des épisodes dépressifs caractérisés résistants n'ayant pas répondu à au moins 2 antidépresseurs différents de deux classes différentes au cours de l'épisode dépressif actuel sévère et en cas de contre-indication ou de résistance à l'électroconvulsivothérapie ou pour les patients n'y ayant pas accès ou l'ayant refusé ». La Commission de la Transparence précise ainsi que la supériorité de l'eskétamine par rapport au placebo, à 4 semaines, et en traitement d'entretien à 48 semaines, a été uniquement démontrée chez des sujets de moins de 65 ans.

L'eskétamine intranasale en pratique
L'eskétamine intranasale est utilisée en auto-administration par le patient, sous la surveillance directe d'un professionnel de santé, dans un établissement de santé, afin de pouvoir, si nécessaire, prendre en charge les effets indésirables cardio-respiratoires pouvant survenir juste après la prise.
Avant de la prescrire, le risque d'abus ou de mésusage doit être évalué chez chaque malade, et surveillé une fois le traitement initié. De plus, il convient de mesurer la pression artérielle et d'identifier les patients à risque cardiovasculaire et respiratoire. Une équipe de réanimation cardio-respiratoire doit être disponible. Après l'auto-administration, le patient doit être surveillé pendant 40 minutes, avec notamment, mesure de la pression artérielle. L'état clinique du patient doit aussi être évalué avant qu'il ne quitte le milieu de soins. 
En termes de posologie, une phase d'entretien succède à une phase d'induction de 4 semaines. La posologie (voir notre article sur le sujet) dépend de l'âge et de l'origine ethnique du patient (cas particuliers des patients d'origine japonaise). Après l'amélioration des symptômes dépressifs, il est recommandé de maintenir le traitement pendant au moins 6 mois. L'arrêt du traitement ne nécessite pas de diminution progressive de la dose.
Concernant la durée des effets antidépresseurs de l'eskétamine, une étude publiée en 2019 a mis en place, après un traitement par eskétamine intranasale de 16 semaines, chez 297 personnes souffrant de dépression résistante et recevant un antidépresseur oral, un sevrage randomisé (continuer le traitement ou passer à un placebo) : le délai avant rechute a été significativement plus long chez les patients continuant le traitement. Les malades sevrés sous placebo n'ont pas montré de signes de manque.
 

Edit du 7 juin 2023 : Une étude américaine randomisée, menée chez 365 patients réfractaires aux traitements habituels de la dépression, a comparé l'efficacité de l'électroconvulsivothérapie (3 semaines, 3 fois par semaine) à celle de la kétamine (3 semaines, 2 fois par semaine). Dans les deux groupes, l'efficacité a été comparable ("non-infériorité"), avec une efficacité observée chez environ la moitié des patients traités.

Quelles conséquences pour la recherche thérapeutique contre la dépression ?
À partir de la kétamine, la recherche continue pour essayer d'identifier d'autres principes actifs antidépresseurs à action rapide, efficaces contre les formes résistantes et dépourvus d'effets indésirables psychoactifs de type dissociatif.
Deux substances, l'arkétamine et la (2R,6R)-hydroxynorkétamine, un métabolite de l'arkétamine qui pourrait être à l'origine de son effet antidépresseur, semblent montrer des effets antidépresseurs plus puissants et plus durables que la kétamine racémique ou l'eskétamine, sans effet dissociatif. Des essais cliniques sont en cours sur ces deux substances.
Par ailleurs, de nombreux travaux sont menés avec des substances capables de stimuler, via les récepteurs AMPA, la voie neurotrophique BDNF-TrkB, afin de favoriser la synaptogenèse : antagonistes des récepteurs à l'acétylcholine muscariniques, modulateurs des récepteurs GABA, et aussi, à l'instar de la kétamine, modulateurs des récepteurs NMDA. Parmi ces derniers, une substance, le GLYX-13 ou rapastinel, avait démontré des effets antidépresseurs rapides, sans effet indésirable de type dissociatif, dans un essai de phase 2, chez des patients résistant aux autres traitements. Malheureusement, en mars 2019, les laboratoires Allergan ont annoncé que cet effet n'avait pas été confirmé dans 3 essais de phase 3 menés aux États-Unis. Néanmoins, la recherche continue autour de ce produit.

En conclusion, si la kétamine et l'eskétamine ont fait leurs preuves comme antidépresseurs d'action rapide chez les malades souffrant de formes sévères et résistant aux autres traitements, y compris dans un contexte d'urgence psychiatrique, leurs effets indésirables immédiats (psychoactifs et tensionnels) les rendent d'usage limité au contexte hospitalier et exposent à un risque de mésusage. L'utilisation ambulatoire et la généralisation de ces traitements à tous les patients concernés semblent donc difficiles à envisager.
Néanmoins, l'ensemble des travaux menés en neurobiologie fondamentale, comme en neurologie clinique, ouvrent la porte à une vision « non monoaminergique » du traitement médicamenteux de la dépression.
La piste neurotrophique et synaptogène, ainsi que celle de la levée de l'inhibition des zones du cerveau impliquées dans la dépression, semblent prometteuses, tant sur le plan thérapeutique que sur celui de la compréhension de la pathogenèse de la dépression.

©vidal.fr

Pour aller plus loin

Sur la dépression majeure résistant aux traitements
Al-Harbi KS. Treatment-resistant depression: therapeutic trends, challenges, and future directions. Patient Prefer Adherence. 2012;6:369-88.

Les deux revues synthèse récemment publiées
Jelen LA & Stone JM. Ketamine for depression. Int Rev Psychiatry. 2021 Feb 11;1-32.