COVID19 : le vaccin Janssen est efficace contre les formes modérées à sévères, y compris en Afrique du Sud

Une efficacité qui apparaît rapidement avec un taux de protection estimé à 66,9 % deux semaines après l'injection (illustration).

Les documents sur lesquels les 22 experts indépendants de la FDA se sont appuyés pour donner leur avis sur le vaccin Ad26.COV2.S ont été publiés le 24 février 2021 par le laboratoire Janssen et la FDA. Il s'agit de l'analyse intermédiaire d'un essai de phase 3 (étude 3001 ENSEMBLE), qui a été menée lorsque suffisamment de cas de COVID-19 ont été constatés parmi les participants.

Rappels sur le vaccin Ad26.COV2.S
Comme les vaccins AstraZeneca et Sputnik V (Gam-COVID-Vac, Centre Gamaleya), le vaccin Ad26.COV2.S utilise un vecteur adénoviral incapable de se reproduire (l'adénovirus humain Ad26, celui utilisé pour la 1^re injection du vaccin Sputnik V) recombiné pour exprimer l'intégralité de la protéine Spike (S) de SARS-CoV-2. Il peut être conservé entre 2 et 8°C.
La plateforme Ad26 a précédemment été testée dans la recherche de vaccins contre divers virus (Ebola, Zika, VIH, HPV [papillomavirus], RSV [respiratoire syncytial]) et aussi contre le paludisme.
Dans l'étude 3001, à la différence des deux autres vaccins à adénovirus étudiés à ce jour, Ad26.COV2.S a été administré en une dose unique (50 milliards de particules virales, injection intramusculaire). Un autre essai, l'étude 3009 ENSEMBLE 2 (toujours en cours, sur 30 000 participants), évalue les effets de deux injections du vaccin Ad26.COV2.S à 8 semaines d'intervalle.

Les participants de l'étude 3001
L'étude 3001 (ENSEMBLE), dont les résultats intermédiaires viennent d'être publiés, est un essai de phase 3, randomisé, en double aveugle contre placebo, qui a été mené aux États-Unis, en Afrique du Sud, au Brésil et, dans une moindre mesure, au Chili, en Argentine, en Colombie, au Pérou et au Mexique.
Dans cet essai, 43 783 personnes de plus de 18 ans, sans antécédents connus de COVID-19, ont été recrutées pour recevoir une dose de vaccin Ad26.COV2.S. Environ 10 % des patients inclus se sont révélés séropositifs ou PCR positifs pour la COVID-19 le jour de la vaccination et n'ont donc pas été inclus dans l'analyse. Sur les 43 783 sujets recrutés, ce sont donc les données de 39 321 d'entre eux qui ont été prises en compte par la FDA.
L'âge médian des participants était de 53 ans, avec 38 % de sujets âgés de plus de 60 ans (dont les trois quarts présentaient une ou plusieurs comorbidités) et 3,7 % de plus de 75 ans (N=1 441). Environ 40 % des participants avaient au moins une comorbidité (dont 28,5 % d'obésité, 10,3 % d'hypertension artérielle, 7,3 % de diabète de type 2, 2,8 % d'infection par le VIH/sida, 2,3 % de troubles cardiaques, etc.). Environ 45 % étaient d'origine hispanique et 17 % d'origine africaine.
La durée de suivi médiane a été d'un peu moins de 2 mois après l'injection (pour les données d'efficacité comme pour celles de sécurité) : 61 jours pour les 18-59 ans et 52 jours pour les 60 ans et plus.

Les critères d'efficacité de l'étude 3001
Pour la première fois concernant un vaccin contre la COVID-19, le critère principal d'efficacité retenu était l'incidence des cas de COVID-19 modérés à sévères confirmés deux fois par test PCR, mesurée à partir du 14^e jour ou du 28^e jour après l'injection. Les autres essais vaccinaux avaient pour critère principal le nombre de cas de COVID-19 légers à modérés.
Les critères d'efficacité secondaires étaient : le nombre de cas de COVID-19 sévère ou critique, le nombre de cas nécessitant une intervention médicale, le nombre de décès et le nombre de COVID-19 asymptomatiques.
La distinction entre cas « modérés » et cas « sévères à critiques » a été faite par un comité indépendant, selon une grille prédéfinie. Les cas « sévères à critiques » devaient présenter au moins un critère dans la liste suivante :

fréquence respiratoire supérieure à 30 cycles/minute ;
fréquence cardiaque supérieure à 125 battements/minute ;
SpO₂ < 93 % ;
PaO₂/FiO₂ < 300 mmHg ;
insuffisance respiratoire nécessitant une prise en charge (O₂ à fort débit, intubation, par exemple) ;
choc ;
atteinte rénale, hépatique ou neurologique significative ;
admission en soins intensifs ;
décès.

L'analyse faite par la FDA repose uniquement sur les cas de COVID-19 doublement confirmés par PCR (deux laboratoires indépendants). Mais, dans les résultats publiés, il est également fait mention, en complément, des données obtenues lorsque cette analyse a inclus les cas confirmés par un seul laboratoire.

Une efficacité générale de 66,1 % à partir du 14^e jour après l'injection, augmentant peu par la suite
Les résultats d'efficacité de l'étude 3001 sont exprimés de deux manières : en comptant les cas soit à partir du 14^e jour post-injection (J14), soit à partir du 28^e jour post-injection (J28).
Le taux de protection observé dans l'ensemble de la cohorte après J14 est de 66,9 % (IC95% : 59-73,4), avec 116 cas de COVID-19 symptomatique confirmés dans le groupe vacciné et 348 cas dans le groupe placebo. Après J28, ce taux est de 66,1 % (IC95% : 55-74,8, 66 cas contre 193 cas).
Lorsque les cas n'ayant eu qu'une seule confirmation par PCR ont été inclus dans l'analyse, les taux de protection calculés sont peu différents : 67,4 % après J14 et 66,2 % après J28.
L'ajout (analyse secondaire) des cas « légers » aux cas « modérés à sévères » ne change guère les résultats du fait du faible nombre de cas légers observés (1 cas dans le groupe vacciné contre 3 dans le groupe contrôle).
Pour rappel, le taux de protection estimé (avec des réserves à exprimer sur le plan méthodologique) après la première injection du vaccin Sputnik V, également faite avec un vaccin utilisant un Ad26 recombiné pour exprimer la protéine S, était de 73,1 % (IC95% 63,7-80,1). Ce taux augmentait après la 2^e injection par un vaccin utilisant la plateforme Ad5.

Une bonne efficacité chez les personnes âgées de 60 ans et plus, au moins celles sans comorbidités
Chez les personnes âgées de 60 ans et plus, le taux de protection constaté avec Ad26.COV2.S est de 76,3 % (IC95% 61,6-86,0) après J14 et de 66,2 % (IC95% : 36,7-83) après J28.
Du fait du faible nombre de patients de plus de 75 ans (en particulier après J28), seul le taux de protection après J14 a pu être établi : 89,7 % (IC95% : 26-99,8 ; 1 cas dans le groupe vacciné contre 9 cas dans le groupe témoin). Après J28, aucun cas n'a été observé chez les sujets vaccinés contre 4 cas dans le groupe contrôle.
Concernant les personnes âgées de 60 ans et plus et ayant une ou plusieurs comorbidités, le taux de protection semble plus faible que dans la population globale : 64,9 % (IC95% : 42,2-79,4 ; 22 cas dans le groupe vacciné contre 63 dans le groupe témoin) après J14. Après J28, les données sont insuffisantes pour en tirer une conclusion définitive : 42,3 % (IC95% : -13,1-71,6), 15 cas contre 26.

NB méthodologique : dans l'analyse intermédiaire de l'étude 3001, les taux de protection à J28 sont souvent inférieurs à ceux de J14, avec un IC95% plus étendu. Cet effet est dû principalement au fait que les cas observés ont, pour une bonne partie, eu lieu entre J14 et J28. De ce fait, le nombre total de cas observés après J28 est plus faible que le nombre total de cas constatés après J14 ce qui réduit l'effet protecteur apparent mesuré après J28 (et augmente la dispersion des valeurs).
De plus, chez les personnes âgées de 60 ans et plus, l'étude 3001 a subi l'impact de l'ouverture des campagnes de vaccination, obligeant parfois à lever l'aveugle de ces participants pour qu'ils puissent librement décider de sortir ou non de l'étude, diminuant ainsi la puissance des données après J28.

Une efficacité contre les formes sévères confirmée
Lorsque seuls les cas dits « sévères à critiques » sont pris en compte, le taux de protection du vaccin Ad26.COV2.S est de 76,7 % (IC95% : 54,6-89,1 ;, 14 cas dans le groupe vacciné contre 60 dans le groupe placebo) après J14 et de 85,4 % (IC95% 54,2-96,9, 5 cas contre 34) après J28.
Ce bon effet protecteur contre les formes sévères semble se maintenir chez les personnes âgées de 60 ans et plus (malgré le petit nombre de formes graves observées) : 68,5 % (IC95% : 18,1-89,7 ; 6 cas contre 19) après J14. Après J28, les données manquent pour confirmer formellement un effet protecteur : 70,3 % (IC95% : -15,5-94,7 ; 3 cas contre 10).

L'analyse post hoc du nombre d' « interventions médicales » (hospitalisations, admission en soins intensifs, ventilation mécanique, ECMO) révèle :

après J14 : 2 interventions dans le groupe vacciné contre 8 dans le groupe contrôle (si les cas à PCR unique sont intégrés, ces valeurs passent à 2 cas contre 14) ;
après J28 : aucune intervention dans le groupe vacciné contre 5 dans le groupe contrôle (aucun cas contre 7 en intégrant les données des PCR uniques).

Concernant les décès (critère secondaire), 7 décès sont survenus dans le groupe témoin (patients avec comorbidités en Afrique du sud) contre aucun dans le groupe vacciné.

Point additionnel intéressant, dans le document fourni par Janssen (p.65), il est fait mention des résultats d'un questionnaire proposé aux personnes ayant eu une COVID-19 symptomatique au cours de l'étude, et établissant un index de sévérité des symptômes observés. Selon ce document, comparées aux personnes non vaccinées, celles qui avaient été vaccinées présentaient une réduction de 24 % de cet index le premier jour des symptômes, et de 55 % le 14^e jour suivant le début des symptômes : les sujets vaccinés avaient entre 4 et 6 symptômes, contre 7 à 9 dans le groupe contrôle. Si ces données sont à prendre avec précaution (analyse post hoc, données subjectives), ce sont les premières pouvant suggérer un effet de ce type chez des personnes vaccinées contre la COVID-19.

Une efficacité qui se maintient face au variant « sud-africain »
Lorsque le taux de protection du vaccin Ad26.COV2.S est mesuré indépendamment aux États-Unis, en Afrique de Sud et en Amérique latine, on obtient :

aux États-Unis (N=18 205), un taux de 74,4 % (IC95% : 65-81,6) après J14 et de 72 % (IC95% : 58,2-81,7) après J28 ;
en Afrique du Sud (N=4 969), un taux de 52 % (IC95% : 30,3-67,4) après J14 et de 64 % (IC95% : 41,2-78,7) après J28 ;
en Amérique latine (N=15 884), un taux de 64,7 % (IC95% : 54,1-73,0) après J14 et de 61 % (IC95% : 46,9-71,8) après J28.

Les résultats observés en Afrique de Sud sont probablement liés à la forte présence du variant B.1.351 (94,5 % des cas où le virus a été séquencé), alors qu'aux États-Unis le variant « historique » D614G dominait (96 % des virus séquencés) et qu'au Brésil (le pays le plus contributeur de participants en Amérique latine), le variant P.2 (un variant distinct de P.1, le variant « brésilien ») représentait 69,4 % des cas. Les variants B.1.1.7 (« anglais ») et P.1 n'ont pas été identifiés dans l'étude.

Un maintien de l'efficacité du vaccin Ad26.COV.2 contre le variant « sud-africain » est également mis en évidence lorsque seules les formes sévères à critiques sont prises en compte :

aux États-Unis, le taux de protection contre ces formes était de 78 % (IC95% 33,1-94,6) après J14 et de 85,9 % (IC95% : -9,4-99,7) après J28 ;
en Afrique du Sud, ce taux était de 73,1 % (IC95% : 40-89,4) après J14 et de 81,7 % (IC95% : 46,2-95,4) après J28 ;
en Amérique latine, ce taux était de 81,9 % (IC95% : 17-98,1) après J14 et de 87,6 % (IC95% : 7,8-99,7) après J28.

Ces données sont particulièrement intéressantes car elles suggèrent qu'une perte partielle de l'efficacité globale (du fait d'un variant partiellement résistant) ne se traduit pas forcément par une perte similaire d'efficacité contre les formes sévères : dans l'étude 3001, AD26.COV2.S assure un taux de protection de plus de 80 % contre les formes sévères à critiques en Afrique du Sud, malgré une efficacité globale légèrement plus faible (64 % contre 72 % aux États-Unis).

Des données collectées pour évaluer l'efficacité contre les formes asymptomatiques
Dans l'étude 3001, il a également été prévu d'évaluer l'efficacité du vaccin Ad26.COV2.S contre les formes asymptomatiques de COVID-19. Pour y parvenir, des sérologies contre la protéine N de SARS-CoV-2 ont été faites à J1 (jour de l'injection), J29 et J71. Ces données seront formellement analysées lorsque tous les participants auront été suivis pendant au moins 6 mois.
Néanmoins, une analyse préliminaire portant sur 2 892 personnes ayant eu une recherche sérologique à J29 suggère une protection contre les formes asymptomatiques après J28 (74,2 % ; IC95% : 47,1-88,6 ; 10 cas asymptomatiques dans le groupe vacciné contre 37 dans le groupe placebo). Selon le laboratoire, ces données sont cependant à prendre avec beaucoup de recul, la représentation des différents pays n'étant pas la même que celle du reste de l'analyse.

Les questions relatives à l'efficacité qui demeurent en suspens
Si les résultats rendus publics par Janssen et la FDA sont rassurants quant à l'efficacité globale du vaccin Ad26.COV2.S, de nombreuses questions sur cette efficacité demeurent sans réponse, comme pour les autres vaccins contre la COVID-19 :

la persistance dans le temps de la protection obtenue ;
l'efficacité dans les populations vulnérables aux formes graves (les données d'efficacité par type de comorbidité sont trop dispersées pour en tirer des conclusions) ;
l'efficacité chez les personnes ayant des antécédents de COVID-19 (les données, disponibles concernent également trop peu de patients pour en tirer des conclusions) ;
l'efficacité chez les enfants et les moins de 18 ans (Janssen va ouvrir un essai chez les adolescents) ;
l'efficacité contre les effets à long terme des infections acquises malgré le vaccin ;
l'efficacité sur la transmission du virus en cas de contamination d'une personne malgré le vaccin ;
l'efficacité de ce vaccin sur les variants « anglais » (B.1.1.7) et « brésilien » (P.1).

L'étude 3009 ENSEMBLE 2 (2 injections de ce vaccin à 8 semaines d'intervalle) apportera sûrement des données d'efficacité supplémentaires. Les résultats sont attendus courant mai 2021.
Il serait également intéressant d'explorer le gain d'efficacité que pourrait apporter un rappel par un autre vaccin à adénovirus (Ad5 de la 2^e injection du vaccin Sputnik V ou ChAdOx1 du vaccin AstraZeneca), voire par un vaccin à ARNm.
Par ailleurs, Janssen a annoncé préparer une étude chez les personnes immunodéprimées, qui pourrait commencer à l'automne 2021.

Des données de sécurité post-injection similaires à celles des autres vaccins
Pour ce qui est de la sécurité du vaccin Ad26.COV2.S, les données collectées sur 43 783 personnes (États-Unis, Afrique du Sud, Brésil) pendant les 2 mois de suivi ont été intégrées dans l'analyse. Parmi ces patients, 6 736 ont été activement sollicités pendant les 7 jours suivant l'injection (ce qui peut avoir artificiellement augmenté la fréquence des effets rapportés, les participants étant rendus particulièrement attentifs), puis les sujets ont pu signaler spontanément des effets indésirables au cours des 3 semaines suivantes.
Les effets indésirables post-injection sont ceux traditionnellement observés :

douleur au point d'injection (48,6 % des patients sollicités) ;
maux de tête (38,9 %) ;
fatigue (38,2 %) ;
courbatures (33,2 %).

Ces effets indésirables étaient d'intensité faible à modérée et ont duré de 24 à 48 heures en moyenne. Leur intensité était plus faible chez les personnes âgées de 60 ans et plus. Des effets de ce type de grade 3 ont été signalés chez 0,7 % (effets locaux) et 1,8 % (effets systémiques, fatigue et courbatures essentiellement) des patients vaccinés.

Les autres données de sécurité
Parmi les effets indésirables considérés comme liés à la vaccination (hors effets cités précédemment), l'analyse intermédiaire de la FDA signale des cas d'urticaire (8 dans le groupe vacciné contre 3 dans le groupe contrôle, survenus dans la semaine suivant l'injection). Des acouphènes ont également été rapportés (6 cas dans le groupe vacciné contre 0 chez les témoins), apparus pour moitié dans les 2 jours suivant la vaccination.
Plus inquiétant, des cas de thrombo-embolie ou d'infarctus ont été signalés (15 dans le groupe vacciné contre 10 dans le groupe contrôle ; 6 contre 2 cas de thrombose veineuse ; 4 contre 1 cas d'embolie pulmonaire ; 1 contre 3 cas d'infarctus du myocarde), ainsi que des convulsions (4 dans le groupe vacciné contre 1 dans le groupe témoin). Pour ces derniers cas, comme pour les acouphènes, le lien avec la vaccination n'a pas pu être formellement établi par les équipes de la FDA.
Les cas de paralysie faciale temporaire étaient répartis de manière homogène entre les deux groupes (2 cas dans chacun). Une seule réaction anaphylactique survenue après la vaccination a été notée, hors étude, dans le cadre d'une ATU de cohorte en Afrique du Sud (administration sans double aveugle).
Parmi les participants inclus dans l'analyse de toxicité (plus nombreux que dans l'analyse d'efficacité), il a été rapporté 5 décès dans le groupe vacciné (dont 2 liés à la COVID-19) et 20 dans le groupe témoin (dont 7 liés à la COVID-19).

Comme pour les autres vaccins contre la COVID-19, des questions demeurent concernant la sécurité du vaccin Ad26.COV2.S :

la possibilité d'effets indésirables graves rares ou décalés dans le temps ;
la possibilité de COVID-19 aggravée par la vaccination (voir notre article sur le sujet), même si le moindre nombre de formes sévères dans le groupe vacciné est rassurant ;
la sécurité chez les moins de 18 ans, les femmes enceintes et allaitantes et les personnes immunodéprimées. Dans ces 3 cas, des études seront lancées courant 2021.

En conclusion, les données présentées aux 22 experts indépendants de la FDA, et justifiant leur unanime recommandation d'attribuer une AMM en urgence au vaccin Ad26.COV2.S, montrent que ce vaccin, outre sa praticité (injection unique, conservation au réfrigérateur), présente une bonne efficacité contre les formes modérées à sévères. Le taux de protection moyen, autour de 66 %, jusqu'à 75 % en l'absence de variant « sud-africain », semble atteint 2 semaines après l'injection.

Chez les personnes âgées de 60 ans à 74 ans sans comorbidité, l'efficacité apparaît similaire. Mais cela reste à confirmer chez celles ayant des comorbidités, ainsi que chez les plus de 75 ans, essentiellement du fait de l'insuffisance de cas observés dans l'analyse intermédiaire (faibles effectifs, durée de suivi moindre, possibilité d'avoir recours aux campagnes de vaccination nationales, tendance naturelle à se protéger davantage de la contamination chez les personnes âgées).

Ce vaccin est le premier pour lequel il a été choisi, comme critère principal d'efficacité, la prévention des formes modérées à sévères. Ce design particulier permet de montrer une bonne efficacité contre les formes graves (taux de protection d'environ 85 % à partir de 4 semaines après l'injection, se maintenant autour de 82 % en Afrique du Sud), un point (relativement) faible des essais précédents relatifs aux vaccins contre la COVID-19.

Il est intéressant de noter le maintien d'une bonne protection contre les formes sévères en Afrique du Sud, en dépit d'une modeste perte d'efficacité contre les formes modérées à sévères confondues (52 % contre 74 % aux États-Unis après J14, 64 % contre 72 % après J28). Cette information pourrait constituer un signal rassurant concernant la question de l'efficacité des vaccins déjà commercialisés contre les formes sévères, dans le contexte de l'expansion des variants de type « sud-africain » ou « brésilien ». En d'autres termes, il se pourrait que la perte d'efficacité des vaccins disponibles aujourd'hui, contre les formes légères à modérées dues à ces variants, ne se traduise pas en une perte similaire face aux formes sévères de la COVID-19. Une hypothèse rassurante qui reste à confirmer par des analyses appropriées.

Dans le contexte actuel de la disponibilité limitée des vaccins à ARMm et des questions qui demeurent sur l'usage du vaccin AstraZeneca chez les personnes de plus de 65 ans, Ad26.COV2.S semble bien parti pour devenir le vaccin de référence des personnes âgées de 65 à 75 ans, pour peu qu'un suivi plus long améliore les données relatives aux patients atteints de comorbidités dans cette tranche d'âge. Et à condition, bien sûr, que le laboratoire producteur parvienne à livrer des quantités conséquentes de son vaccin avant l'été, ce qui ne semble pas certain. À titre indicatif, les commandes françaises tourneraient autour de 8 millions de doses avec une livraison s'échelonnant d'avril à fin juin.

Pour aller plus loin

Le document d'information publié par la FDA sur le vaccin Ad26.COV2.S, 26 février 2021

Le document d'information publié par Janssen sur le vaccin Ad26.COV2.S, 26 février 2021

Le protocole de l'étude 3001 ENSEMBLE
A Study of Ad26.COV2.S for the Prevention of SARS-CoV-2-mediated COVID-19 in Adults (ENSEMBLE)

Le protocole de l'étude 3009 ENSEMBLE 2
A Study of Ad26.COV2.S for the Prevention of SARS-CoV-2-mediated COVID-19 in Adults (ENSEMBLE 2)

Notre article sur le vaccin Gam-COVID-Vac (Sputnik V)
Vaccin Gam-COVID-Vac (Sputnik V) : plus efficace que les autres vaccins à adénovirus recombinant, VIDAL Actus, 4 février 2021

Notre article sur les risques de maladie aggravée après vaccination contre la COVID-19
Vaccins contre la COVID-19 : doit-on s'inquiéter du risque de maladie aggravée chez les personnes vaccinées ?, VIDAL Actus, 3 novembre 2020

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