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L'amylose à transthyrétine héréditaire est une maladie rare liée à des mutations du gène codant la transthyrétine (illustration).
La spécialité TEGSEDI 284 mg solution injectable en seringue préremplie est désormais remboursable dans le cadre de la dispensation en pharmacie de ville.
TEGSEDI est un médicament orphelin, indiqué dans le traitement de la polyneuropathie de stade 1 ou de stade 2 chez les patients adultes atteints d'amylose à transthyrétine héréditaire (hATTR) [cf. Encadré 1].
Encadré 1 - L'amylose à transthyrétine héréditaire (hATTR)
| L'amylose à transthyrétine héréditaire (hATTR) est une maladie rare dans laquelle des mutations du gène codant la transthyrétine (protéine qui assure le transport de la thyroxine et du rétinol) provoquent une instabilité de cette protéine. Cette instabilité se traduit par une dissociation de la protéine, et la formation d'agrégats toxiques et insolubles de fibrilles qui se déposent entre les cellules et les tissus de différents organes et entraînent leur dysfonctionnement, notamment au niveau du cœur, de l'œil et des reins. D'un point de vue clinique, la maladie se manifeste par des douleurs neurogènes, troubles urinaires, troubles digestifs, impuissance, hypotension orthostatique. Au stade 1 des lésions nerveuses, le patient est capable de marcher sans nécessiter une assistance. Au stade 2, il peut à l'inverse nécessiter une assistance pour se déplacer. |
Le principe actif de TEGSEDI, l'inotersen, est un oligonucléotide antisens qui se lierait au brin d'ARN codant la transthyrétine, ce qui bloquerait la synthèse de la protéine anormale et donc éviterait la formation de nouveaux dépôts d'amylose.
La commercialisation de TEGSEDI a débuté en France sur le marché hospitalier en février 2019, après une mise à disposition sous ATU (autorisation temporaire d'utilisation) de cohorte accordée en juin 2018.
TEGSEDI fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté.
Un SMR important et ASMR modérée pour le remboursement en ville
La demande de prise en charge de TEGSEDI a été examinée une première fois fin 2018 par la Commission de la Transparence (CT), dans le cadre de l'agrément aux collectivités (avis du 17 avril 2019). La demande d'inscription pour un remboursement en ville a fait l'objet d'un second avis en 2019 (avis du 4 septembre 2019).
L'évaluation de l'efficacité et de la tolérance de l'inotersen repose sur les résultats d'une étude de phase II/III et son étude d'extension, ayant inclus 173 patients atteints d'amylose hATTR avec polyneuropathie de stade 1 ou 2.
Selon les résultats de cette étude, la supériorité de TEGSEDI par rapport au placebo à 65 semaines a été démontrée :
- sur le score mNIS+7 (évaluation de l'évolution de l'invalidité associée à la neuropathie), avec une différence des moindres carrés de -19,73 (IC 95% = [-26,43 ; -13,03] (p = 4x10-8) et une moindre dégradation de la polyneuropathie avec TEGSEDI ;
- sur l'échelle de qualité de vie NORFOLK-QoL-DN, avec une différence des moindres carrés de -11,68 (IC 95% = [-18,29 ; -5,06] (p = 0,0006) et une amélioration modeste dans le groupe TEGSEDI.
En termes de tolérance, la presque totalité des patients a rapporté un événement indésirable. Dans le groupe inotersen, 8/112 patients ont présentés un effet indésirable grave, parmi lesquels un accident vasculaire cérébral, une hémorragie intracrânienne, une myélopathie, 2 glomérulonéphrites, une insuffisance rénale aiguë, une néphrite tubulo-interstitielle, 2 thrombocytopénies, une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire.
S'agissant des décès survenus durant l'étude, 5/112 patients sont décédés dans le groupe inotersen et 0/60 dans le groupe placebo. Un seul de ces décès, une hémorragie intracrânienne, a été considéré comme possiblement relié au médicament, ce qui a conduit à une surveillance plus rapprochée des plaquettes.
Au terme de ces évaluations, la CT a attribué à TEGSEDI :
- un service médical rendu (SMR) important pour l'indication prévue par l'autorisation de mise sur le marché (AMM), en associant un suivi régulier de la numération plaquettaire et de la fonction rénale ;
- une amélioration du SMR modérée (ASMR IV).
La Commission considère que TEGSEDI est un traitement de deuxième intention, chez les patients qui ne pourraient recevoir ONPATTRO (cf. notre article du 4 janvier 2021), dans le traitement de l'amylose héréditaire à transthyrétine, chez les patients adultes ayant une polyneuropathie de stade 1 ou de stade 2.
Cette place dans la stratégie thérapeutique tient compte du profil de tolérance à court terme de TEGSEDI, marqué par un risque de thrombopénie potentiellement fatale (1 décès dans l'étude), dont le mécanisme d'action est insuffisamment expliqué, ainsi que par un risque de glomérulonéphrite.
TEGSEDI en pratique : injection hebdomadaire, par voie sous-cutanée
Le traitement par TEGSEDI doit être initié et suivi par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients présentant cette maladie rare.
La posologie recommandée est de 284 mg d'inotersen en injection sous-cutanée (SC), ce qui correspond au contenu d'une seringue préremplie, 1 fois par semaine (le même jour chaque semaine).
L'injection est pratiquée dans l'abdomen, la région supérieure de la cuisse ou la face externe du haut du bras. Les sites d'injection doivent être alternés.
Supplémentation en vitamine A
Les patients traités par l'inotersen doivent prendre une supplémentation orale d'environ 3 000 UI par jour de vitamine A afin de réduire le risque potentiel de toxicité oculaire due à la carence en vitamine A associée à l'inotersen.
Ajustement posologique en cas de diminution du taux de plaquettes
L'inotersen est associé à des diminutions du taux de plaquettes, pouvant entraîner une thrombopénie.
La posologie (le rythme d'injection) doit être ajustée en fonction des valeurs de la numération plaquettaire ; une injection toutes les 2 semaines, voire une suspension du traitement, doit être envisagée selon le taux des plaquettes. Le traitement doit être arrêté (et ne pas être repris) si le taux de plaquettes passe à moins de 25 x 109/L, et une corticothérapie est recommandée.
Conservation au réfrigérateur
TEGSEDI se conserve au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C) durant 36 mois, dans son emballage.
Il est conseillé de sortir la seringue du réfrigérateur au moins 30 minutes avant utilisation, afin de ramener la solution injectable à température ambiante.
Modalités d'injection : seringue préremplie prête à l'emploi
TEGSEDI peut être injecté par le patient lui-même ou l'aidant, sous réserve de l'accord du médecin et après avoir reçu une formation à la manipulation de la seringue préremplie.
La seringue préremplie TEGSEDI est prête à l'emploi et à usage unique. Elle se compose :
- d'un piston,
- du corps de la seringue constitué d'un repose-doigt et d'une zone d'inspection de la solution injectable,
- d'une aiguille recouverte d'un capuchon.
Surveillance des patients sous TEGSEDI : numération plaquettaire et fonction rénale
La surveillance des patients sous TEGSEDI porte principalement sur :
- la numération plaquettaire, contrôlée toutes les 2 semaines pendant le traitement et 8 semaines après l'arrêt. Le rythme du contrôle plaquettaire doit être adapté si nécessaire ;
- la fonction rénale, avec un contrôle du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et du rapport protéines/créatinine urinaires (RPCU) tous les 3 mois ou plus fréquemment si cela est cliniquement indiqué (insuffisance rénale chronique et/ou amylose rénale). Le RPCU et le DFGe doivent être contrôlés pendant 8 semaines après l'arrêt du traitement ;
- la fonction hépatique, avec un contrôle des taux d'enzymes hépatiques 4 mois après l'instauration du traitement par l'inotersen, puis 1 fois par an ou plus fréquemment si cela est cliniquement indiqué afin de détecter les cas d'insuffisance hépatique.
Patients sous anticoagulants : précautions à prendre
Des précautions particulières doivent être prises chez les patients âgés et chez les patients recevant des médicaments antithrombotiques, antiagrégants plaquettaires ou des médicaments qui peuvent diminuer le taux de plaquettes, et chez les patients ayant des antécédents d'épisodes d'hémorragie majeure.
Informations à donner aux patients
Les patients doivent être informés des effets indésirables hématologiques et de la conduite à tenir en présence de signes d'alerte :
- saignements inhabituels ou prolongés (pétéchies, ecchymoses spontanées, saignement sous-conjonctival, saignements de nez),
- raideur cervicale,
- céphalées sévères atypiques.
Identité administrative
- Liste I
- Prescription hospitalière réservée aux spécialistes et services de neurologie
- Surveillance médicale pendant le traitement
- Boîte de 4 seringues de 1,5 mL, CIP 3400930154847
- Remboursable à 65 % (Journal officiel du 4 décembre 2020 - texte 35)
- Prix public TTC = 19 536,48 euros
- Agrément aux collectivités (Journal officiel du 4 décembre 2020 - texte 36)
- Laboratoire Akcea Therapeutics
Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - TEGSEDI : remboursement en ville (HAS, 4 septembre 2019)
Avis de la Commission de la Transparence TEGSEDI : agrément aux collectivités (HAS, 17 avril 2019)
Pour aller plus loin
Consultez les monographies VIDAL
Sources
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