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Les tumeurs solides avec une fusion des gènes NTRK représentent un groupe hétérogène de tumeurs incluant notamment le cancer du poumon, le mélanome, le cancer du sein, etc. (illustration).
L'anticancéreux oral VITRAKVI (larotrectinib) est désormais disponible en pharmacie de ville.
VITRAKVI est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients adultes et pédiatriques atteints d'une tumeur solide présentant une fusion du gène NTRK (Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase),
- ayant une maladie au stade localement avancé ou métastatique, ou pour laquelle une résection chirurgicale risquerait d'entraîner une morbidité sévère, et
- lorsqu'il n'existe aucune option thérapeutique satisfaisante.
Deux formes pharmaceutiques sont proposées :
- en gélule (VITRAKVI 25 mg ou VITRAKVI 100 mg)
- en solution buvable (VITRAKVI 20 mg/mL solution buvable)
Le larotrectinib : un inhibiteur de protéine kinase ciblé
Le larotrectinib est un nouveau principe actif appartenant à la classe des inhibiteurs de protéine kinase. Plus précisément, il s'agit d'un inhibiteur sélectif des récepteurs de la tropomyosine kinase (TRK) et compétitif de l'adénosine triphosphate (ATP). Il cible la famille des protéines TRK, incluant TRKA, TRKB et TRKC qui sont codées respectivement par les gènes NTRK1, NTRK2 et NTRK3.
Au cours du processus tumoral, les fusions de gènes résultant de réarrangements chromosomiques des gènes humains NTRK1, NTRK2 et NTRK3 entraînent la synthèse de protéines de fusion TRK oncogéniques.
Il n'existe à ce jour, en France, aucun autre médicament appartenant à la classe des inhibiteurs sélectifs des récepteurs de la tropomyosine kinase (TRK).
Une AMM européenne conditionnelle a été octroyée à VITRAKVI en septembre 2019, dans l'attente de données complémentaires (cf. Encadré 1).
Avant cette AMM, VITRAKVI a bénéficié d'une ATU de cohorte en France (d'avril à novembre 2019), dans l'indication suivante : en monothérapie dans le traitement des patients adultes et pédiatriques à partir d'un mois, atteints de tumeurs solides localement avancées ou métastatiques présentant une fusion NTRK, réfractaires aux traitements standards ou en l'absence d'alternative thérapeutique appropriée.
Encadré 1 - Nouvelles données attendues sur le larotrectinib dans le cadre de l'AMM conditionnelle
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Un périmètre de remboursement plus restreint que l'indication de l'AMM
Dans son avis du 9 juillet 2020, la Commission de la Transparence (CT) a réalisé l'évaluation médico-économique de VITRAKVI sur la base de plusieurs études, dont :
- l'étude de phase I/II non comparative (LOXO-TRK-15003 ou SCOUT) réalisée en pédiatrie (nouveau-nés, enfants et jeunes adultes de moins de 21 ans) chez des patients ayant une tumeur solide avec ou sans fusion du gène NTRK : l'analyse intermédiaire suggère des résultats encourageants, "tout particulièrement dans le sous-groupe des fibrosarcomes infantiles et dans une moindre mesure dans celui des autres sarcomes des tissus mous", mais ces résultats nécessitent d'être confirmés ;
- l'étude de phase II « basket » non comparative (LOXO-TRK-15002 ou NAVIGATE) réalisée chez l'adulte et l'adolescent ayant une tumeur solide avec une fusion du gène NTRK : là encore, les résultats disponibles proviennent d'une analyse intermédiaire, et la CT relève des résultats hétérogènes en fonction des cohortes (selon le site tumoral) en termes de médiane de survie sans progression. La médiane de survie globale n'a pas été atteinte sauf dans les cohortes portant sur le cancer de la thyroïde, le cancer colorectal et le cancer biliaire.
Sur la base de ces résultats, la CT a donné :
- un avis favorable au remboursement, avec SMR (service médical rendu) modéré, uniquement dans le traitement des patients pédiatriques ayant un fibrosarcome infantile ou un autre sarcome des tissus mous, avec une fusion du gène NTRK, au stade localement avancé ou métastatique, et réfractaire ou en rechute ;
- un avis défavorable au remboursement dans les autres situations en pédiatrie incluses dans l'AMM, et chez l'adulte dans l'ensemble des tumeurs solides ayant une fusion du gène NTRK :
- au stade localement avancé ou métastatique, ou pour laquelle une résection chirurgicale risquerait d'entraîner une morbidité sévère, et
- lorsqu'il n'existe aucune option thérapeutique satisfaisante.
En outre, la HAS a conditionné ses conclusions :
- à la soumission de données de comparaison de VITRAKVI (larotrectinib) à la prise en charge usuelle de ces patients dans un délai maximum de 12 mois ;
- à la mise en place d'un registre exhaustif recensant tous les enfants traités par VITRAKVI en France, visant à consigner les caractéristiques et antécédents de traitement, l'évolution clinique, le profil de tolérance avec un suivi prolongé et l'apparition de résistances.
VITRAKVI en pratique
VITRAKVI est administré en 2 prises par jour.
La dose recommandée de VITRAKVI tient compte de l'âge du patient :
- adulte : 100 mg de larotrectinib 2 fois par jour.
- pédiatrie : la posologie est calculée en fonction de la surface corporelle. La dose recommandée est de 100 mg/m2 de larotrectinib 2 fois par jour, en n'excédant pas 100 mg par prise.
Survenue d'effets indésirables : ajustement de la dose ou arrêt du traitement
Un ajustement de la dose ou un arrêt du traitement doivent être envisagés en cas de survenue d'effets indésirables (EI). Les recommandations pour les modifications posologiques en cas d'EI sont décrites dans le tableau des monographies VIDAL de VITRAKVI gélule et VITRAKVI solution buvable.
Les ajustements posologiques doivent tenir compte du niveau de sévérité de l'EI (grade 2, 3 ou 4) :
- EI de grade 2 : poursuite du traitement associée à une surveillance étroite (cf. Encadré 2) ;
- EI de grade 3 ou 4 :
- interruption du traitement jusqu'à la résolution de l'effet indésirable ou jusqu'au retour à l'état initial ou à un grade 1. Le traitement doit être repris au niveau de modification posologique suivant si la résolution se produit dans les 4 semaines ;
- arrêt définitif si un effet indésirable ne se résout pas dans les 4 semaines.
Encadré 2 - Modalité de surveillance hépatique des patients sous VITRAKVI
Surveillance de la fonction hépatique (dont ASAT et ALAT) :
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Le traitement par VITRAKVI doit être définitivement arrêté chez les patients ne tolérant pas VITRAKVI après trois modifications posologiques.
La dose doit également être adaptée (réduction de 50 %) dans les situations suivantes :
- patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (stade Child-Pugh B) à sévère (stade Child-Pugh C) ;
- co-administration avec un inhibiteur puissant du CYP3A4.
En gélule ou en solution buvable, VITRAKVI peut être administré avec ou sans aliments (à l'exception du pamplemousse ou du jus de pamplemousse).
Pour la solution buvable, une seringue pour administration orale doit être utilisée :
- pour les doses inférieures à 1 mL : seringue de 1 mL. Le volume de dose calculé doit être arrondi au 0,1 mL le plus proche ;
- pour les doses égales ou supérieures à 1 mL : seringue de 5 mL. Le volume de dose calculé doit être arrondi au 0,2 mL le plus proche.
La solution buvable peut également être administrée par voie entérale à l'aide d'une sonde d'alimentation nasogastrique. Dans ce cas, VITRAKVI ne doit pas être mélangé avec des solutions de nutrition entérale. Le mélange pourrait boucher la sonde.
Interchangeabilité entre la gélule et la solution buvable
La gélule et la solution buvable ont une biodisponibilité orale équivalente ce qui autorise leur interchangeabilité.
Accompagnement des patients (ou de leur entourage) au bon usage de VITRAKVI
Les consignes de bon usage suivantes doivent être précisées aux patients ou à leur entourage (parents) :
- ne pas administrer VITRAKVI en même temps que du pamplemousse ou du jus de pamplemousse ;
- en cas d'oubli d'une dose (ou de vomissement), ne pas prendre 2 doses en même temps pour compenser la dose oubliée. Le patient doit prendre la dose suivante à l'heure prévue pour la prochaine prise ;
- après ouverture, le flacon doit être conservé au maximum 30 jours au réfrigérateur entre 2 et 8 °C.
Une contraception doit être :
- mise en place chez les femmes traitées par VITRAKVI et en âge de procréer : contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après l'arrêt du traitement ;
- conseillée aux hommes traités par VITRAKVI et en capacité de procréer, et à leur partenaire : contraception hautement efficace pendant le traitement et pendant au moins 1 mois après la dernière prise.
Identité administrative
- Liste I
- Prescription hospitalière, réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie
- Surveillance particulière pendant le traitement
- VITRAKVI 25 mg, boîte de 56 gélules, CIP 3400930187999, prix public TTC = 4 066,29 euros
- VITRAKVI 100 mg, boîte de 56 gélules, CIP 3400930188002, prix public TTC = 15 834,33 euros
- VITRAKVI 20 mg/mL solution buvable, flacon de 100 mL, CIP 3400930188019, prix public TTC = 5743,79 euros
- Remboursable à 100 % (Journal officiel du 20 novembre 2020 - texte 60) (cf. Encadré 3)
- Agrément aux collectivités (Journal officiel du 20 novembre 2020 - texte 61)
- Laboratoire Bayer Healthcare
Encadré 3 - Périmètre de prise en charge de VITRAKVI
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Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - VITRAKVI (HAS, 9 juillet 2020)
Pour aller plus loin
Consultez les monographies VIDAL
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