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Cinq essais de phase III de grande taille sont en cours pour tester des vaccins contre la COVID-19 (illustration).
La recherche vaccinale contre la COVID-19 mobilise une multitude d'équipes de chercheurs et des moyens considérables, y compris dans des pays émergents comme l'Inde ou le Kazakhstan. Selon l'Organisation mondiale de la santé, plus de 180 vaccins sont actuellement étudiés, mais, à ce stade, seulement une poignée d'entre eux ont fait ou font l'objet d'essais cliniques chez les primates non humains ou chez l'homme.
Nous vous proposons une synthèse rapide des données cliniques et immunologiques à ce jour. Pour celles et ceux qui voudraient aller plus loin, candidat vaccin par candidat vaccin, nous recommandons la lecture du remarquable point de situation publié par Florian Krammer le 23 septembre 2020 dans la revue Nature.
Avant d'aborder les résultats actuellement disponibles, il est bon de rappeler les facteurs qui vont déterminer si un candidat vaccin doit être commercialisé. D'autres informations sur les bases de la vaccinologie contre le SARS-CoV-2 peuvent être consultées dans notre article du 14 avril 2020.
Évaluer l'immunogénicité dans différentes populations
L'immunogénicité d'un candidat vaccin est habituellement sa capacité à éliciter, après injection intramusculaire ou intradermique, la production d'anticorps neutralisants (IgG) spécifiques (dans la COVID-19, ce sont ceux qui semblent essentiels pour protéger les tissus « profonds » comme le poumon).
Néanmoins, dans le cas de la COVID-19 (et des coronavirus respiratoires en général), il est également important de s'intéresser à sa capacité à produire une immunité locale des muqueuses ORL (IgA sécrétoires, possible avec des vaccins à administration intranasale) et la formation d'une immunité cellulaire (lymphocytes CD4 et CD8), spécifique et plus durable que celle des IgG. Il est aussi essentiel de mesurer l'immunogénicité d'un protocole de vaccination à la fois chez les enfants, les adultes et les personnes âgées.
Attention, les résultats d'immunogénicité observés dans les divers essais cliniques décrits dans cet article sont difficiles à comparer entre eux. En effet, l'immunogénicité dépend, non seulement du vaccin, de la dose, de la voie d'injection et du protocole de vaccination, mais aussi du choix des outils de mesure des taux d'anticorps neutralisants. Cette hétérogénéité des modalités d'évaluation représente un obstacle à l'analyse comparée des résultats d'immunogénicité. Elle rend indispensable les essais de phase III mesurant la protection réelle contre une infection.
Surveiller la toxicité à court et long terme
Les effets indésirables d'un candidat vaccin varient selon le type de vaccin, la présence et la nature des adjuvants, le calendrier de vaccination, et également les effets à long terme de l'immunité obtenue. Ce dernier point est essentiel concernant les infections à coronavirus pour lesquelles il a été observé l'apparition d'anticorps facilitants (qui aggravent l'infection éventuelle d'une personne déjà infectée ou vaccinée).
Avec les coronavirus, la possibilité de la survenue d'anticorps facilitants lors de réinfection ou de primo-infection d'une personne vaccinée est réelle, comme illustrée par les données obtenues avec les coronavirus animaux tel le coronavirus de la péritonite infectieuse féline.
Une réunion du Comité Vaccins de la Food and Drug Administration (FDA) aura lieu le 22 octobre 2020 pour affiner les exigences de l'agence en termes de résultats des essais cliniques de phase III. Dans les documents préparatoires à cette réunion, déjà disponibles en ligne, l'Appendice 2 signale que l'agence sera vigilante à la démonstration que le vaccin évalué ne présente pas de risque de maladie respiratoire aggravée (Enhanced Respiratory Disease, ERD).
Quel seuil d'efficacité pour un vaccin contre la COVID-19 ?
Au vu de l'expérience des vaccins disponibles en médecine vétérinaire contre les coronavirus, il est probable que les premiers vaccins contre la COVID-19 aient une efficacité moindre que celles des vaccins courants (à l'exception de celui contre la grippe saisonnière).
Dans ses recommandations concernant la recherche vaccinale contre la COVID-19, la FDA a estimé qu'un vaccin pourrait être mis sur le marché s'il prévenait au moins 50 % des infections.
À l'exception du vaccin d'AstraZeneca (qui a choisi un objectif de 50 % de protection), les autres études de phase III ont choisi une valeur seuil de 60 %. Ce qui, à l'échelle de la plupart des grands essais de phase III en cours (entre 30 et 44 000 participants), entraînerait un arrêt de l'étude après l'observation de 150 à 160 cas de COVID-19 en moins dans le groupe vacciné par comparaison avec le groupe témoin. Dans l'ensemble de ces essais, le groupe contrôle reçoit un placebo (sérum physiologique).
Mais quels types de cas ? Légers, modérés, sévères ? En dehors de l'essai Janssen qui prend en compte les formes modérées à sévères, la plupart des études de phase III ont choisi la prévention des formes légères à modérées comme critère principal d'efficacité (car elles sont plus fréquentes). Mais rien n'indique qu'un vaccin capable de prévenir ces formes puisse prévenir les formes plus sévères, voire les décès. Par exemple, dans le cas de la grippe saisonnière, l'augmentation du pourcentage de personnes âgées vaccinées ces dernières années ne s'est pas traduite par une réduction du nombre de décès, malgré l'efficacité du vaccin pour prévenir les formes légères à modérées dans cette population.
De plus, parce que les effets indésirables des vaccins en cours d'étude ressemblent aux symptômes des formes légères de COVID-19 (fièvre, fatigue), l'analyse des essais qui ont choisi les formes légères à modérées comme critère primaire (AstraZeneca, Moderna, Pfizer) risque d'être complexe.
Dans les documents préparatoires à la réunion du 22 octobre à la FDA, des exigences sont posées en termes de nombre de formes sévères de la maladie (au moins 5 cas dans le groupe recevant le placebo), tant pour juger de l'efficacité du vaccin que de sa sécurité en termes d'ERD. Il est donc possible que les règles d'évaluation évoluent à la suite de cette réunion et que les promoteurs doivent attendre d'avoir suffisamment de formes sévères.
Les capacités de production et la stabilité des stocks
Certains types de vaccins sont connus pour être difficiles à produire (par exemple, les vaccins recombinants exprimant une protéine entière) ou pour être peu stables (les vaccins à ARN). Considérant qu'un protocole de primovaccination à deux injections nécessiterait de rendre disponibles plus de 16 milliards de doses en quelques mois, la facilité de production pourrait devenir un facteur important du choix d'un candidat vaccin (tout du moins si l'on se soucie d'une disponibilité universelle, etc.). Sans compter le goulots d'étranglement que pourrait représenter la production des conditionnements !
Les enjeux politiques et économiques
Plus que pour toute autre infection jusqu'à ce jour, la production d'un vaccin contre la COVID-19 est devenue, en ces temps de poussées nationalistes, un enjeu politique. Préemption de productions à venir par des états financeurs, mise en avant d'un vaccin « national » dont on ne sait pas grand chose, volonté d'apparaître comme une nation scientifiquement avancée, autant de facteurs politiques qui viendront polluer l'évaluation médicale des candidats vaccins.
Ces enjeux politiques, en jetant le doute sur la sécurité d'un vaccin commercialisé à la va-vite, viendront nourrir le sentiment de méfiance exprimé par les mouvements « antivax », mais aussi celui de prescripteurs, inquiets de prescrire un vaccin dont l'évaluation manque de recul. La responsabilité des laboratoires producteurs en cas d'accident iatrogène pourrait être levée, comme cela avait été le cas avec le vaccin contre la grippe H1N1.
Les enjeux économiques sont bien sûr gigantesques, à l'image du marché planétaire et de l'investissement considérable que représente la recherche vaccinale. La course au premier vaccin (dans un contexte où la pandémie pourrait avoir disparu dans quelques mois) risque également d'être un obstacle à une évaluation objective du rapport bénéfice/risque.
C'est dans ce contexte agité que le monde scientifique et médical essaie de trier le bon grain de l'évaluation objective de l'ivraie de l'emphase médiatique et des coups de menton étatiques.
Vaccin vectorisé ChAdOxnCoV-19 (AstraZeneca et Oxford University)
Ce vaccin utilise un vecteur viral incapable de se reproduire (l'adénovirus AdV du chimpanzé) recombiné pour exprimer l'intégralité de la protéine S(pike) de SARS-CoV-2, y compris son site de clivage.
Chez les macaques rhésus vaccinés (1 injection ou 2 injections séparées de 4 semaines), un challenge infectieux se traduit par la production de quantités significatives de virus dans le nasopharynx, mais une absence de signe de réplication virale dans les poumons et de symptômes pulmonaires. Les anticorps neutralisants sont présents en concentrations modérées et une réponse cellulaire est détectable.
Dans un essai de phase I/II, mené sur 1 077 personnes âgées de 18 à 55 ans (2 injections à 4 semaines), une réponse humorale a été observée, ainsi qu'une réponse cellulaire transitoire (entre la 2e et la 7e semaine). Les effets indésirables sont plus fréquents dans le groupe recevant ChAdOxnCoV-19 : plus de 60 % des patients ont été fébriles, plus de 70 % ont ressenti de la fatigue. Le groupe témoin recevait un vaccin contre la méningite ce qui a pu masquer l'importance des effets indésirables dus à ChAdOxnCoV-19.
Ce vaccin fait l'objet d'un essai de phase III sur 30 000 participants. Les formes légères à modérées (par exemple, toux ou fièvre + PCR positive) constituent le critère principal. Deux cas de myélite transverse ont été signalés dans le groupe recevant le vaccin, occasionnant un arrêt temporaire de l'essai.
Vaccins vectorisés Ad26.COV2.S (Janssen) et Ad5 (CanSino)
Des résultats préliminaires sur deux autres vaccins utilisant des adénovirus du rhume humains ont été publiés : Ad26/protéine S sans site de clivage (Janssen, chez des primates non humains et chez l'homme, avec des résultats proches de ceux de ChAdOxnCoV-19), et Ad5/Protéine S (CanSino, essai randomisé de phase II) avec de faibles taux d'anticorps neutralisants et un problème d'immunité croisée (présence d'anticorps contre Ad5 qui est un virus relativement fréquent).
Une étude de phase III vient d'être lancée avec le vaccin Janssen, qui doit recruter 60 000 participants avec une efficacité cible de 60 %. Pour la première fois, le critère principal d'efficacité concerne les formes modérées à sévères de la maladie.
Un essai de phase III est également en cours avec le vaccin Ad5 CanSino.
Vaccin inactivé CoronaVac (anciennement PiCoVacc, SinoVac)
Ce vaccin, assez « traditionnel », est un vaccin inactivé à partir de l'ensemble des protéines virales et adjuvé à l'alumine.
Chez les macaques rhésus, 3 injections à 1 semaine d'intervalle ont provoqué l'apparition de concentrations modérées d'anticorps neutralisants. Un challenge infectieux se traduit par une absence de formes pulmonaires de la maladie et de faibles traces d'ARN viral dans le nasopharynx (mais le challenge était intratrachéal). Un autre vaccin inactivé produit par le Beijing Institute of Biological Products a produit des résultats similaires.
Dans un essai de phase II randomisé chez 600 patients, CoronaVac (2 injections à 2 ou 4 semaines d'intervalle) s'est traduit par des taux modérés d'anticorps neutralisants, en particulier chez les patients les plus jeunes (moins de 39 ans). Le profil d'effets indésirables semble bon. Un essai de phase III est en cours en Chine, au Brésil et en Indonésie sur 8 870 professionnels de santé. Ce vaccin serait déjà utilisé dans l'armée de la République populaire de Chine.
Vaccin mRNA-1273 (Moderna et National Institutes of Health)
Ce vaccin fait appel à la technologie des ARN messagers (mARN), considérés comme très prometteurs en vaccinologie, mais dont aucun exemple de vaccin n'a été commercialisé à ce jour. En l'occurrence, le mARN utilisé code pour l'intégralité de la protéine S.
Chez les macaques rhésus (2 doses à 4 semaines d'intervalle, 10 microgrammes ou 100 microgrammes), mRNA-1273 a stimulé la sécrétion de quantités élevées d'anticorps neutralisants (en particulier avec la dose de 100 microgrammes) ainsi qu'une réponse cellulaire. Un challenge viral a montré une protection quasi systématique contre les formes pulmonaires avec les deux doses. La réplication du virus dans le nasopharynx était identique à celle du groupe contrôle avec la faible dose, mais relativement réduite avec la dose la plus élevée (réplication chez 3 singes sur 8 à J1 post challenge, 1 singe sur 8 à J4).
Dans un essai de phase I/II sur 45 personnes, des anticorps neutralisants ont été mis en évidence chez moins de 50 % des patients après la 1ère injection, davantage après la seconde avec des taux sanguins d'IgG similaires à ceux de patients convalescents. Les effets indésirables étaient plus importants après la 2e injection, mais sans gravité.
Un essai de phase III est en cours avec la dose de 100 microgrammes sur 30 000 participants et un critère primaire d'efficacité concernant les formes légères à modérées (toux ou fièvre + PCR positive, par exemple).
Vaccins à mARN BNT162b (Pfizer)
Ces vaccins (162b1 et 162b2, voire 162b3) sont, comme mRNA-1273, des vaccins à ARN. BNT162b1 code pour le RBD (Receptor-Binding Domain) de la protéine S, BNT162b2 pour la protéine S complète.
Pour BNT162b1, un essai de phase I/II a été mené auprès de 45 personnes âgées de 18 à 45 ans, avec 3 dosages (10, 30 et 100 microgrammes, 2 injections à 3 semaines d'intervalle). Après la 1ère injection, les taux d'anticorps neutralisants étaient faibles, mais ont augmenté une semaine après la 2e injection. Les effets indésirables ont été particulièrement observés après la 2e injection (plus de 70 % des participants signalant de la fièvre et de la fatigue).
Les résultats de l'essai de phase I/II de BNT162b2 sont similaires sur le plan de l'immunogénicité, mais avec une meilleure tolérance, y compris chez les participants les plus âgés (65-85 ans). Chez ces derniers, l'immunogénicité était moins convaincante, avec des taux d'anticorps atteignant seulement 40 % des valeurs observées chez les participants les plus jeunes. Seul BNT162b2 fait l'objet d'un essai clinique de phase III, chez 44 000 adultes et personnes âgées. De nouveau, les formes légères à modérées (par exemple, toux et PCR positive) constituent le critère primaire d'efficacité.
Un essai de phase I/II vient d'être lancé sur un troisième avatar, BNT162b3, un autre vaccin à ARN sur lequel très peu d'informations ont été communiquées.
Vaccin recombinant protéique NVX-CoV2373 (Novavax)
Ce vaccin recombinant se compose d'une protéine S privée de son site de clivage et éventuellement d'un adjuvant (Matrix M, de la famille des saponines). Par une légère modification, les protéines S s'assemblent sous la forme de rosettes (abusivement nommées « nanoparticules » par le laboratoire promoteur). Un essai de phase I/II, mené chez 131 participants, a montré que la version sans adjuvant n'avait aucune immunogénicité, mais que cette dernière était fortement améliorée par l'ajout de l'adjuvant. Les taux d'IgG après la seconde injection étaient particulièrement élevés. Une bonne réaction immunitaire cellulaire a également été observée.
Une étude de phase III vient d'être lancée sur 10 000 participants, mais son protocole et ses critères d'efficacité n'ont pas encore été publiés.
En conclusion, et malgré les difficultés à comparer les données d'immunogénicité obtenues avec les différents vaccins, il semble que le vaccin NVX-CoV2373 (Novavax, protéine recombinante adjuvée) soit le plus immunogène, suivis des vaccins à mARN (Moderna, Pfizer) et du vaccin ChAdOxnCoV-19 (AstraZeneca). Le vaccin inactivé (CoronaVac) et ceux à Ad5 (CanSino) et Ad26 (Janssen) semblent les moins immunogènes.
En termes de tolérance, les vaccins NVX-CoV2373 et CoronaVac apparaissent les mieux tolérés, suivis des vaccins à mARN (Moderna, Pfizer) dont les effets indésirables surviennent plutôt après la 2e injection. Les vaccins à AdV (AstraZeneca, CanSino, Janssen) semblent ceux dont les effets indésirables sont les plus importants.
Aucun des vaccins testés n'a provoqué d'immunité mucosale, comme en témoigne la réplication du coronavirus dans le rhinopharynx après challenge infectieux. De ce fait, il est possible que les vaccins actuellement en études de phase III aient un effet protecteur contre les formes sévères, en stimulant la production d'IgG (même si la plupart des essais ne sont pas conçus pour le montrer), mais qu'ils n'aient aucun effet sur la contagiosité de personnes vaccinées qui se contamineraient (et développeraient une forme rhinopharyngée légère, voire asymptomatique). Trois vaccins vivants atténués administrés sous forme intranasale font l'objet d'études cliniques de phase I/II.
NB : En l'absence de données fiables, nous n'évoquons pas le vaccin russe, possiblement en phase III lui aussi. Il s'agit d'un vaccin utilisant les adénovirus Ad5 et Ad26 comme vecteurs (une sorte de mélange des vaccins CanSino et Janssen). Des données d'immunogénicité préliminaires (phase I/II) ont été publiées dans The Lancet.
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Pour aller plus loin
La liste OMS des vaccins à l'étude contre la COVID-19
Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines, 2 octobre 2020.
La synthèse sur la recherche vaccinale publiée dans Nature.
Krammer, F. SARS-CoV-2 vaccines in development. Nature, 23 septembre 2020.
Sur les bases de la vaccinologie contre la COVID-19.
Vers un vaccin COVID-19 : les leçons du SRAS, du MERS et des données récentes sur la réponse immunitaire au SARS-CoV-2. VIDAL News, 14 avril 2020
Sur les anticorps facilitants dans les infections à coronavirus.
Une revue des connaissances sur les anticorps facilitants
Cloutier M, Nandj M, Ihsan AU, et al. ADE and hyperinflammation in SARS-CoV2 infection- comparison with dengue hemorrhagic fever and feline infectious peritonitis. Cytokine. 20 août 2020.
Un article sur les anticorps facilitants dans le SRAS
Yip MS, Leung HL, Li PH, et al. Antibody-dependent enhancement of SARS coronavirus infection and its role in the pathogenesis of SARS. Hong Kong Med J, Volume 22 Number 3 (Supplement 4), june 2016.
Les recommandations de la FDA sur le développement d'un vaccin contre la COVID-19
Development and Licensure of Vaccines to Prevent COVID-19 - Guidance for Industry, Juin 2020
Documents préparatoires à la réunion du Comité Vaccins prévue pour le 22 octobre 2020, FDA.
Sur l'absence d'effet du vaccin antigrippal sur la mortalité chez les personnes âgées
Simonsen L, Reichert TA, Viboud C, et al. Impact of Influenza Vaccination on Seasonal Mortality in the US Elderly Population. Arch Intern Med. 2005;165(3):265-272.
Sur le vaccin ChAdOxnCoV-19 (AstraZeneca et Oxford University)
Les résultats sur les macaques rhésus
van Doremalen N, Lambe T, Spencer A, et al. ChAdOx1 nCoV-19 vaccination prevents SARS-CoV-2 pneumonia in rhesus macaques. bioRxiv, 13 may 2020.
Les résultats de la phase I/II
Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. The Lancet, Volume 396, Issue 10249, P467-478, 15 août 2020.
Le résumé de l'essai de phase III
Phase III Double-blind, Placebo-controlled Study of AZD1222 for the Prevention of COVID-19 in Adults
Le protocole détaillé de l'étude de phase III
Sur les vaccins Ad26.COV2.S (Janssen)
Les résultats chez les macaques
Mercado NB, Zahn R, Wegmann F, et al. Single-shot Ad26 vaccine protects against SARS-CoV-2 in rhesus macaques. Nature, 30 juillet 2020.
Les résultats de la phase I/II
Sadoff J, Le Gars M, Shukarev G, et al. Safety and immunogenicity of the Ad26.COV2.S COVID-19 vaccine candidate: interim results of a phase 1/2a, double-blind, randomized, placebo-controlled trial. MedRxiv, 23 septembre 2020.
Le résumé de l'essai de phase III
A Study of Ad26.COV2.S for the Prevention of SARS-CoV-2-Mediated COVID-19 in Adult Participants (ENSEMBLE)
Le protocole détaillé de l'étude de phase III
Sur le vaccin Ad5 (CanSino)
Les résultats de la phase II
Zhu FC, Guan XH, Li YH, et al. Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet, Volume 396, Issue 10249, P479-488, 15 août 2020.
Le résumé de l'essai de phase III
Phase III Trial of A COVID-19 Vaccine of Adenovirus Vector in Adults 18 Years Old and Above.
Sur le vaccin CoronaVac (anciennement PiCoVacc, SinoVac)
Les résultats chez les macaques rhésus
Gao Q, Bao L, Mao H, et al. Development of an inactivated vaccine candidate for SARS-CoV-2. Science 3 Jul 2020:Vol. 369, Issue 6499, pp. 77-81.
Les résultats de l'essai de phase II
Zhang YJ, Zeng G, Pan HX, et al. Immunogenicity and Safety of a SARS-CoV-2 Inactivated Vaccine in Healthy Adults Aged 18-59 years: Report of the Randomized, Double-blind, and Placebo-controlled Phase 2 Clinical Trial. medRxiv, 10 août 2020.
L'essai de phase IIIClinical Trial of Efficacy and Safety of Sinovac's Adsorbed COVID-19 (Inactivated) Vaccine in Healthcare Professionals (PROFISCOV)
Sur le vaccin mRNA-1273 (Moderna et National Institutes of Health)
Les résultats sur les macaques rhésus
Corbette KS, Flynn B, Foulds KE, et al. Evaluation of the mRNA-1273 Vaccine against SARS-CoV-2 in Nonhuman Primates. N Engl J Med, 28 juillet 2020.
Les résultats de la phase I/II
Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, et al . An mRNA Vaccine against SARS-CoV-2 — Preliminary Report. N Engl J Med. 2020 Jul 14.
Le résumé de l'essai de phase III
A Study to Evaluate Efficacy, Safety, and Immunogenicity of mRNA-1273 Vaccine in Adults Aged 18 Years and Older to Prevent COVID-19
Le protocole détaillée de l'essai de phase III
Sur les vaccins BNT162b (Pfizer)
L'essai de phase I/II
Walsh EE, Freck R, Falsey AR, et al. RNA-Based COVID-19 Vaccine BNT162b2 Selected for a Pivotal Efficacy Study. medRxiv, 20 août 2020.
Le résumé de l'essai de phase III
Study to Describe the Safety, Tolerability, Immunogenicity, and Efficacy of RNA Vaccine Candidates Against COVID-19 in Healthy Individuals
Le protocole détaillé de l'étude de phase III
L'essai de phase I/II sur BNT162b3
A Trial Investigating the Safety and Effects of One BNT162 Vaccine Against COVID-19 in Healthy Adults
Sur le vaccin NVX-CoV2373 (Novavax)
Le résumé de l'essai de phase I/II
Keech C, Albert G, Cho I, et al. Phase 1–2 Trial of a SARS-CoV-2 Recombinant Spike Protein Nanoparticle Vaccine. N Engl J Med, 2 septembre 2020.
Le résumé de l'essai de phase III
Evaluation of the Safety and Immunogenicity of a SARS-CoV-2 rS Nanoparticle Vaccine With/Without Matrix-M Adjuvant
Novavax Enters Final Stage of Coronavirus Vaccine Trials, New York Times, 24 septembre 2020.
Sur le vaccin russe (Gamaleya)
Logunov, DY, Dolzhikova IV, Zubkova OV, et al. Safety and immunogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open, non-randomised phase 1/2 studies from Russia. The Lancet Volume 396, Issue 10255, P887-897, 26 Septembre 2020.
Sources
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