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La réponse immunitaire contre le SARS-CoV-2 se précise, en particulier l'importance de l'immunité cellulaire (illustration).
L'exploration de notre réaction immunitaire face au SARS-CoV-2 possède toutes les caractéristiques d'un bon roman de plage. Existence (ou pas) et persistance (ou pas) d'une immunité humorale (les anticorps), place de l'immunité cellulaire (les lymphocytes CD4 et CD8), immunité croisée avec les coronavirus des rhumes, rôle des interférons de la muqueuse respiratoire dans l'apparition des formes sévères... les rebondissements ne manquent pas ! Pour ne rien arranger, les médias grand public, perdus dans la jungle immunitaire, soufflent le chaud et le froid à grands renforts de titres souvent aussi erronés qu'alarmistes.
Il nous a semblé qu'il était temps, avant la pause estivale des VIDAL News, de faire un point sur les dernières découvertes en la matière. En préambule, nous vous conseillons de vous rafraîchir la mémoire avec nos précédents articles sur le sujet, celui du 20 avril 2020 sur la persistances des anticorps, celui du 26 mai 2020 sur l'immunité croisée et celui du 23 juin sur la physiopathologie de la COVID-19.
Quelle réponse neutralisante après un épisode de SARS-CoV-2 symptomatique ?
Aujourd'hui, il n'y a aucun doute : plus de 95 % des patients ayant présenté des symptômes de COVID-19 produisent des anticorps circulants (IgG et IgM) spécifiques du SARS-CoV-2, dotés de propriétés neutralisantes. Ces anticorps reconnaissent une grande variété d'épitopes situés sur la protéine S (Spike) et en particulier son RBD (Receptor-Binding Domain), sur la protéine N (Nucléocapside), sur la protéine M (Matrice), sur des protéines accessoires, sur divers ORF (Open Reading Frames), etc. Mais quelle est leur efficacité ?
Une étude publiée le 18 juin 2020 dans Nature s'est intéressée au plasma de 149 patients (cas index et contacts) en convalescence après une COVID-19 (plus de 14 jours après guérison), dont 148 avaient eu des symptômes. Des IgG anti-protéine S (chez 78 % des patients) et anti-RBD (chez 70 % des patients) ont été constatés en quantités significatives. Les IgM étaient moins fréquentes (15 % des patients contre S et 34 % contre RBD). Curieusement, les patientes présentaient des taux significativement moins élevés que les patients.
L'activité neutralisante de ces anticorps était relativement modeste (titres < 1/1 000 chez 79 % des patients, < 1/5 000 chez seulement 1 % des patients). Mais, dans cette étude, tous les sujets avaient des anticorps anti-RBD particuliers (dirigés contre les épitopes C121, C144 et C135), puissamment neutralisants (IC50 < 5 ng/ml), ce qui a amené les auteurs à recommander ces épitopes pour la recherche vaccinale (sans évoquer le possible rôle facilitant des anticorps induits par des épitopes RBD).
Quelle durée pour les anticorps produits en réponse au SARS-CoV-2 ?
Une étude du Mount SInai Hospital (New York), portant sur plus de 19 000 personnes ayant souffert de formes légères à modérées de COVID-19, a montré que plus de 90 % de ces patients ont développé des IgG contre le SARS-CoV-2 et que ces anticorps persistaient pendant au moins 3 mois après l'infection.
La persistance des anticorps circulants après un épisode de COVID-19 a également été étudiée par une équipe du King's College de Londres. Les taux sanguins d'anticorps neutralisants ont été surveillés, chez 65 patients, pendant les 3 mois suivant la fin des symptômes. Première observation (renforçant des résultats antérieurs), la quantité d'anticorps neutralisants après un épisode de COVID-19 est proportionnelle à l'intensité des symptômes.
En termes de persistance, chez les personnes présentant les taux les plus élevés, des quantités significatives d'anticorps neutralisants ont été constatées 2 mois après la guérison, voire 3 mois chez certains patients. Mais, chez des sujets ayant des taux modérés d'anticorps au sortir de la maladie, les taux étaient à peine significatifs 2 mois après la guérison.
Cette diminution rapide des anticorps neutralisants contre le SARS-CoV-2 est-elle étonnante ? Oui, si l'on considère le SRAS ou le MERS où les anticorps neutralisants peuvent persister 12 à 34 mois. Non, si l'on étudie la persistance des anticorps contre les coronavirus des rhumes (HCoV : NL63, 229E, OC43 et HKU1). C'est ce que montre une étude néerlandaise récemment publiée en préprint qui a exploité des données sérologiques et cliniques accumulées pendant 35 ans (1985-2020, 2 473 patients.mois) !
L'immunité humorale (relativement) fugace contre les coronavirus des rhumes
Les auteurs néerlandais ont sélectionné une dizaine de patients de leur cohorte selon certains critères : longueur et régularité de leur suivi, absence de maladies intercurrentes durant cette période. Pendant une trentaine d'années, ces personnes ont eu des prises de sang tous les 3 à 6 mois pour rechercher des anticorps contre les HCoV, et leurs épisodes de rhume ont été notés.
Quel que soit le HCoV étudié, l'immunité humorale circulante semble commencer à diminuer en moyenne 6 mois après un épisode symptomatique. La majorité des patients avaient perdu 50 % de leurs anticorps après 6 mois et 75 % après un an. En l'absence de réinfection, ces anticorps disparaissaient complètement, au plus tard 4 ans après le dernier rhume. Malheureusement, l'évolution de l'immunité cellulaire n'a pas été étudiée dans cette cohorte.
AWD Edridge et al. se sont ensuite penchés sur le délai médian entre deux infections par chacun de ces coronavirus. Ce délai médian variait de 27 mois (OC43) à 46 mois (HKU1), sans différence significative entre les 4 HCoV (mais l'échantillon était petit). Ces valeurs rejoignent les prédictions de l'étude de modélisation publiée le 22 mai par Kissler et al. dans Science.
Chez certains patients, les réinfections ont été plus précoces (6 à 9 mois, plus fréquemment 12 mois), mais aucune réinfection par le même HCoV n'a été observée dans les 6 mois après un rhume. Rappelons que deux études de 1985 et 1990, cherchant à réinfecter des volontaires après un rhume à 229E, avaient également montré une période "réfractaire" de 12 mois en moyenne.
De l'aveu des auteurs, leurs données sont néanmoins à prendre avec un peu de recul, du fait de la petite taille de l'échantillon finement analysé, mais aussi parce que, dans leur cohorte, les rhumes étaient fréquemment liés à une double infection (par exemple, 59,5 % des infections à 229E révélaient une co-infection par NL63 ; 38,5 % des patients infectés par OC43 l'étaient aussi par HKU1).
Par ailleurs, ce travail confirme que la prévalence des HCoV est maximale de décembre à avril, un élément important à garder à l'esprit pour surveiller la pandémie de COVID-19.
Les données britanniques montrant une faible persistance des anticorps neutralisants contre le SARS-CoV-2, renforcées par les données néerlandaises sur la fréquence des réinfections par les HCoV, semblent suggérer que la COVID-19 sera parmi nous pour longtemps, voire très longtemps, avec des pics de prévalence tous les 2 à 3 ans, comme modélisé par Kissler et al., 2020.
Une immunité cellulaire significative chez des personnes séronégatives pour le SARS-CoV-2
Toutefois, l'immunité humorale n'est qu'une partie de la réaction immunitaire. Rappelons que l'existence d'une immunité cellulaire a déjà été décrite dans le cadre de la COVID-19 (voir notre article du 7 juillet 2020), celle-ci étant croisée avec les HCoV (voir Grifoni et al., 2020 et notre article du 26 mai 2020).
Récemment, deux articles ont replacé l'immunité cellulaire au cœur du débat sur l'avenir de la pandémie de COVID-19. Dans ces deux études, une immunité cellulaire spécifiquement orientée contre le SARS-CoV-2 (donc non croisée) a été décrite chez un nombre significatif de patients séronégatifs pour ce virus.
Un premier travail français a étudié la réponse immunitaire chez 17 patients issus de 7 familles (9 cas index et 8 contacts) en la comparant à 10 témoins "non exposés". Tous les cas index ont développé des anticorps et une réponse cellulaire détectable jusqu'à 69 jours après le début des symptômes. Six des contacts ont eu des symptômes, mais tous sont restés séronégatifs. Néanmoins, ces derniers ont développé une réponse cellulaire qui était encore détectable 80 jours après la fin des symptômes.
Cette réponse cellulaire reflète-elle une immunité cellulaire spécifique au SARS-CoV-2 ou bien une immunité croisée avec des HCoV ? Dans le groupe témoin, un patient a présenté une réponse cellulaire aussi intense que celle des contacts, jetant ainsi un doute sur son statut de "non exposé" au SARS-CoV-2 (les contrôles de ce type d'études se font habituellement sur des sérums prélevés avant l'épidémie de COVID-19, mais ce n'était malheureusement pas le cas dans cette étude). Néanmoins, la réponse cellulaire des contacts séronégatifs était significativement plus intense que celle des témoins, ce qui semble indiquer une immunité spécifique chez les patients séronégatifs, conséquence d'un épisode de COVID-19.
Les résultats de cette petite étude française ont été renforcés par ceux d'une étude suédoise réalisée au Karolinska Institutet. Dans cette dernière, les auteurs ont exploré le statut immunitaire de personnes ayant souffert de formes légères de COVID-19 (N = 67), de cas contacts n'ayant pas développé de symptômes (N = 30) et de personnes ayant donné leur sang en mai 2020 (N = 55).
Chez les patients symptomatiques, il a été constaté une forte réponse cellulaire (lymphocytes CD4 et CD8). Essentiellement cytotoxique (CD8) pendant les symptômes, cette réponse tendait, avec le temps, à évoluer vers des phénotypes de "cellules souches mémoire" dirigées contre des épitopes des protéines S et N.
Chez les cas contacts, comme chez les donneurs de sang, deux fois plus de sujets présentaient une immunité cellulaire dirigée contre le SARS-CoV-2 que de patients séropositifs pour ce virus (ces derniers ayant tous développé une immunité cellulaire). En d'autres termes, dans la population n'ayant exprimé aucun symptôme de COVID-19, le taux de séropositivité ne reflétait que la moitié du taux réel de personnes présentant une immunité dirigée contre le SARS-CoV-2 ! Si cette étude est fidèle à la réalité, l'immunité de groupe, mesurée par la seule séroprévalence, serait donc sous-estimée de moitié.
Néanmoins, la question demeure, chez les patients présentant uniquement une réponse cellulaire, d'une possible immunité croisée avec les HCoV. Certes, dans l'étude suédoise, les lymphocytes des patients séronégatifs réagissaient, non seulement à des antigènes de la protéine N du SARS-CoV-2 (assez partagés entre les coronavirus), mais aussi à ceux de la protéine S (plus spécifiques de chaque coronavirus). Il reste cependant à prouver que cette immunité cellulaire sans séropositivité est spécifiquement produite par une infection silencieuse à SARS-CoV-2.
Autre point à éclaircir : par manque de recul, on ignore l'efficacité et la durée de la protection assurée par cette immunité cellulaire. Notre seul point de repère est le SRAS, pour lequel l'immunité cellulaire est durable (jusqu'à 17 ans) et partiellement efficace pour prévenir les réinfections (en tout cas chez la souris, comme montré par Channappanavar et al., 2014).
Immunité croisée : présente mais peut-être pas efficace
Comme exposé dans notre article du 26 mai 2020, il existe un certain degré d'immunité cellulaire croisée entre le SARS-CoV-2 et les HCoV des rhumes, immunité portée essentiellement par les lymphocytes CD4. Mais influe-t-elle sur le risque de développer une COVID-19 et, par extension, sur le devenir de la pandémie actuelle ?
Une étude de l'hôpital Necker, réalisée chez 54 enfants atteints de symptômes pouvant évoquer une COVID-19 légère ou asymptomatique, 15 enfants suspectés d'être atteints de syndrome de Kawasaki-like et 118 enfants témoins, a jeté une ombre sur une éventuelle protection par une immunité croisée contre les HCoV.
Dans ce travail, la séroprévalence vis-à-vis des 4 HCoV n'était pas différente entre le groupe contrôle et les enfants séropositifs pour la COVID-19, montrant ainsi qu'une immunité humorale contre les HCoV n'empêche pas d'être atteint de COVID-19. Cette étude n'a toutefois pas exploré les caractéristiques de l'immunité cellulaire contre les HCoV chez ces enfants, ce qui est regrettable au vu des données dont nous disposons sur l'immunité croisée et l'existence de personnes séronégatives présentant une immunité cellulaire.
De nouvelles données sur l'immunité de groupe
Dans son point hebdomadaire du 9 juillet 2020, Santé publique France estime la séroprévalence du SARS-CoV-2 en France à 6,73 % pour la semaine du 6 au 12 avril, contre 1,11 % pour la semaine du 9 au 15 mars. Ces chiffres se rapprochent des 6 % modélisés par l'Institut Pasteur au 11 mai. Selon Santé publique France, cette séroprévalence atteindrait 10 % chez les 50-69 ans. Pour information, deux études de séroprévalence ont été menées à New York, l'une par le Mount Sinai Hospital, l'autre par le State Department of Health. Elles ont montré une réponse humorale chez, respectivement, 19,3 et 22,7 % de la population new-yorkaise.
Par ailleurs, la semaine du 13 juillet 2020, la séroprévalence dans la ville de Iquitos (district de Loreto, Pérou) a été estimée à 71 % pour les IgG (elle était de seulement 22 % pour les IgM) ! Ce chiffre élevé, sans différence entre les classes d'âge, suggère fortement que, en dessous de cette valeur, l'immunité de groupe n'est pas suffisante pour freiner la progression de la COVID-19, puisque des cas ont continué à se multiplier au-delà des 60 % de séropositivité. De fait, dès mars 2020, une lettre à l'éditeur de Journal of Infection prédisait, pour la COVID-19, un seuil d'immunité de groupe allant de 56 à 86 % selon les pays, avec de nombreux pays se situant autour de 70 %. Les chiffres d'Iquitos pourraient bien confirmer cette estimation et l'immunité de groupe se situer autour de 70 %, voire plus.
La question se pose désormais d'évaluer, au-delà de la séroprévalence, l'immunité cellulaire de groupe, ainsi que l'immunité locale de groupe (IgA, voir notre article du 23 juin 2020), afin d'obtenir une vision plus globale du pourcentage de personnes déjà protégées en France.
Immunité innée et sévérité de la maladie : le rôle des interférons se confirme
Dans notre article du 23 juin 2020, nous donnions les résultats d'une étude montrant qu'une faible charge infectieuse de SARS-CoV-2 stimule fortement et rapidement la production d'interférons de type 1 et 3 (IFN alpha 5, bêta 1, gamma 1, entre autres) par l'épithélium nasal, mais qu'une forte charge infectieuse déclenche une inhibition de cette production pendant 24 à 48 h, ce qui pourrait entraîner des formes plus graves de la maladie.
Une étude Inserm/AP-HP, récemment publiée dans Science et menée sur 50 patients, apporte de l'eau au moulin de l'hypothèse d'un lien entre la réponse locale par interféron et la sévérité de la maladie. Selon elle, les patients présentant des formes sévères ou très sévères de COVID-19 partagent des caractéristiques communes de leur réponse immunitaire innée : une faible production d'interféron bêta et une absence de production d'interféron alpha, associée à une forte charge virale et un état fortement inflammatoire (augmentation des taux de TNF-alpha et d'interleukine 6).
Les auteurs proposent l'idée selon laquelle, chez un patient récemment symptomatique, une évaluation de la production des interférons de type 1 (mesurables dans le sang) pourrait permettre de prédire la gravité ultérieure de la maladie.
En conclusion, où en sommes-nous ?
- L'immunité humorale contre le SARS-CoV-2 est proportionnelle à la gravité de la maladie et semble diminuer rapidement. Sa persistance, également proportionnelle à la sévérité des symptômes, est d'au moins 3 mois, probablement de 6 à 12 mois en moyenne.
- L'immunité cellulaire contre le SARS-CoV-2 pourrait persister plus longtemps, si l'on en croit les données disponibles sur le SARS-CoV-1 et le MERS-CoV, et au vu de l'apparition de cellules souches mémoire, connues pour persister plusieurs années. Elle pourrait assurer une protection partielle contre les réinfections (diminution de la sévérité des symptômes comme observé avec 229E chez l'homme ou SARS-CoV-1 chez la souris).
- La dynamique de disparition des anticorps contre le SARS-CoV-2 épouse celle des anticorps contre les HCoV, ce qui pourrait suggérer, une fois la phase primaire de la pandémie achevée, une cyclicité de la COVID-19 tous les 3 ans environ, avec de possibles réinfections plus précoces (12 mois).
- Chez les patients paucisymptomatiques, on peut observer une réponse humorale moins intense et probablement moins persistante, une réponse locale (IgA), une réponse cellulaire, et aussi parfois une absence de signes de réponse humorale (séronégativité) en présence d'une immunité cellulaire.
- Chez les patients asymptomatiques, il peut y avoir une réponse humorale plutôt fugace, voire indétectable, une réponse cellulaire de durée indéterminée et/ou une réponse locale (IgA), les deux dernières pouvant être présentes en l'absence de signes d'immunité humorale.
- La présence d'une immunité cellulaire et locale robuste, en l'absence d'anticorps circulants, rend plus complexe la mesure de l'immunité de groupe. Celle-ci pourrait se situer autour de 70 % de la population générale.
- Pour l'instant, aucun signe ne suggère un rôle protecteur de l'immunité humorale croisée avec les HCoV, en tout cas chez les enfants.
Ces éléments sont importants à garder à l'esprit pour prédire et surveiller l'évolution de la pandémie de COVID-19. Ils le sont également dans la conception d'une stratégie vaccinale. Il est essentiel que celle-ci fasse levier de la persistance plus importante de l'immunité cellulaire (et de son absence d'effet facilitant), même si les données laissent penser que cette immunité ne suffit pas, à elle seule, à prévenir une (ré)infection, probablement moins sévère que la primo-infection.
Dans la pratique de la médecine générale, ces nouvelles données sont à retenir pour informer un patient qui, ayant présenté des signes caractéristiques de COVID-19 (anosmie-agueusie, par exemple), est étonné d'une sérologie négative. Si une sérologie positive signe l'infection, une sérologie négative n'exclut pas l'infection : selon l'étude suédoise précitée, la moitié des personnes présentant une immunité cellulaire sont séronégatives.
Edit du 3 novembre 2020 : Une étude publiée en préprint vient de montrer de manière convaincante sur une centaine de patients atteints de formes légères à modérées que l'immunité cellulaire contre SARS-CoV-2 est présente chez tous les patients testés 6 mois après la fin des symptômes. Ces résultats sont rassurants et en ligne avec les données obtenues sur SARS-CoV (SRAS).
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Pour aller plus loin
L'étude parue dans Nature sur la réponse humorale après une COVID-19
Robbiani DF, Gaebler C, Muecksch F et al. Convergent antibody responses to SARS-CoV-2 in convalescent individuals. Nature, 12 juin 2020.
L'étude du King's College sur la persistance des anticorps contre SARS-CoV-2
Seow J, Graham C, Merrick B et al. Longitudinal evaluation and decline of antibody responses in SARS-CoV-2 infection. medRxiv, 11 juillet 2020.
L'étude du Mount Sinai Hospital sur la persistance des anticorps contre SARS-CoV-2
Wajnberg A, Amanat F, Firpo A et al. SARS-CoV-2 infection induces robust, neutralizing antibody responses that are stable for at least three months. medRxiv, 17 juillet 2020.
Sur la persistance des anticorps dans le SRAS et le MERS
Tang F, Quan Y, Xin ZT et al. Lack of Peripheral Memory B Cell Responses in Recovered Patients with Severe Acute Respiratory Syndrome: A Six-Year Follow-Up Study. The Journal of Immunology, 2011, 186: 7264–7268.
Okba NMA, Raj VS et Haagmans BL. Middle East respiratory syndrome coronavirus vaccines: current status and novel approaches. Curr Opin Virol. 2017 Apr; 23: 49–58.
L'étude néerlandaise sur la persistance de l'immunité humorale contre les HCoV
Edridge AWD, Kaczorowska JM, Hoste ACR et al. Coronavirus protective immunity is short-lasting. medRxiv, 16 juin 2020.
La modélisation du rythme de réinfection par les HCoV et de l'évolution de la pandémie de COVID-19
Kissler SM, Tedijanto C, Goldstein E et al. Projecting the transmission dynamics of SARS-CoV-2 through the postpandemic period. Science, 14 avril 2020.
Les études sur la réinfection expérimentale par 229E
Callow KA. Effect of specific humoral immunity and some non-specific factors on resistance of volunteers to respiratory coronavirus infection. J Hyg (Lond). 1985 Aug;95(1):173-89.
Callow KA, Parry HF, Sergeant M, Tyrrell DA. The time course of the immune response to experimental coronavirus infection of man. Epidemiol Infect. 1990 Oct;105(2):435-46.
Reed SE. The behaviour of recent isolates of human respiratory coronavirus in vitro and in volunteers: evidence of heterogeneity among 229E-related strains. J Med Virol. 1984;13(2):179-92.
Les études sur l'existence d'une immunité cellulaire chez des personnes séronégatives
L'étude californienne
Grifoni A, Weiskopf D, Ramirez SI et al. Targets of T Cell Responses to SARS-CoV-2 Coronavirus in Humans with COVID-19 Disease and Unexposed Individuals. Cell, Volume 181, Issue 7, pp. 1489-1501, 25 juin 2020.
L'étude française
Gallais F, Velay A, Wendling MJ et al. Intrafamilial Exposure to SARS-CoV-2 Induces Cellular Immune Response without Seroconversion. medRxiv, 22 juin 2020.
L'étude suédoise
Sekine T, Perez-Potti A, Rivera-Ballesteros O et al. Robust T cell immunity in convalescent individuals with asymptomatic or mild COVID-19. bioRxiv, 29 juin 2020.
Les articles sur la persistance et l'efficacité de la réponse cellulaire dans le SRAS
Le Bert N, Tan AT, Kunasegaran K et al. Different pattern of pre-existing SARS-COV-2 specific T cell immunity in SARS-recovered and uninfected individuals. bioRxiv, 26 mai 2020.
Channappanavar R, Fett C, Zhao J et al. Virus-Specific Memory CD8 T Cells Provide Substantial Protection from Lethal Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Infection. J Virol. 2014 Oct; 88(19): 11034–11044.
L'étude de l'hôpital Necker sur l'immunité croisée des enfants
Sermet-Gaudelus I, Temmam S, Huon C et al. Prior infection by seasonal coronaviruses does not prevent SARS-CoV-2 infection and associated Multisystem Inflammatory Syndrome in children. medRxiv, 30 juin 2020.
Les articles sur la séroprévalence en France et à New York
COVID-19 : point épidémiologique du 9 juillet 2020, Santé Publique France
Stadlbauer D, Tan J, Jiang K et al. Seroconversion of a city: Longitudinal monitoring of SARS-CoV-2 seroprevalence in New York City. medRxiv, 29 juin 2020.
Rosenberg ES, Tesoriero JM, Rosenthal EM et al. Cumulative incidence and diagnosis of SARS-CoV-2 infection in New York. medRxiv, 29 mai 2020.
La modélisation de la séroprévalence en France par l'Institut Pasteur
Salje H, Tran Kiem C, Lefrancq N et al. Estimating the burden of SARS-CoV-2 in France. Science, 10 Jul 2020:Vol. 369, Issue 6500, pp. 208-211.
Les données sur la séroprévalence dans la ville d'Iquitos, Pérou
Loreto: El 71% de la población de Iquitos ya se contagió del nuevo coronavirus, RPP Noticias, 20 juillet 2020.
Sur les prédictions d'une immunité de groupe autour de 70 %
Kwok KO, Lai F, Wei WI et al. Herd immunity -estimating the level required to halt the COVID-19 epidemics in affected countries. J Infect, 18 mars 2020.
Blanco-Melo D, Nilsson-Payant BE, Liu WC et al. Imbalanced Host Response to SARS-CoV-2 Drives Development of COVID-19. Cell. 2020 May 28; 181(5): 1036–1045.
L'étude Inserm/AP-HP sur le profil immunitaire des personnes atteintes de formes sévères de COVID-19
Hadjadj J, Yatim N, Barnabei L et al. Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Science, 13 juillet 2020.
Les articles VIDAL News précédents sur le sujet
Persistance et efficacité des anticorps neutralisants contre le SARS-CoV-2 : état des connaissances et leçons des autres coronavirus humains. VIDAL News, 20 avril 2020.
Immunité croisée entre les coronavirus des rhumes et SARS-CoV-2 : la fin de la pandémie ? VIDAL News, 26 mai 2020.
Un virus (et des anticorps) bien… nez ! Actualités sur la pathogenèse de la COVID-19, VIDAL News, 23 juin 2020.
Tests sérologiques de la COVID-19 : une interprétation pas si simple. VIDAL News, 7 juillet 2020.
Sources
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