Bévacizumab en oncologie : ZIRABEV, premier biosimilaire d'AVASTIN

Le bévacizumab est un anticorps monoclonal qui ralentit la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins en inhibant l'angiogenèse (illustration).

Nouvelle spécialité à base de bévacizumab, ZIRABEV est le premier biosimilaire de la spécialité référente AVASTIN 25 mg/mL solution à diluer pour perfusion.
Comme AVASTIN, ZIRABEV se présente en solution à diluer pour perfusion contenant 25 mg/mL de bévacizumab.
En revanche, ZIRABEV a reçu une AMM (autorisation de mise sur le marché) européenne dans des indications plus restreintes qu'AVASTIN (cf. Encadré 1).

Pour rappel, le bévacizumab est un anticorps monoclonal à visée antinéoplasique.
Il inhibe le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) et bloque ainsi la vasculogenèse et l'angiogenèse au niveau de la tumeur.

Encadré 1 - Indications thérapeutiques de ZIRABEV

Cancer colorectal métastatique (cf. VIDAL Reco "Cancer colorectal")

en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, traitement des patients adultes atteints de cancer colorectal métastatique.

Cancer du sein métastatique (cf. VIDAL Reco "Cancer du sein")

en association au paclitaxel, traitement de première ligne des patients adultes atteints de cancer du sein métastatique.
en association à la capécitabine, traitement de première ligne des patients adultes atteints de cancer du sein métastatique, pour lesquels un traitement avec d'autres options de chimiothérapie incluant des taxanes ou des anthracyclines, n'est pas considéré comme approprié. Les patients ayant reçu un traitement à base de taxanes et d'anthracyclines en situation adjuvante au cours des 12 derniers mois, doivent être exclus d'un traitement par ZIRABEV.

Cancer du poumon (cf. VIDAL Reco "Cancer du poumon")

en association à une chimiothérapie à base de sels de platine, traitement de première ligne des patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules, avancé et non opérable, métastatique ou en rechute, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde.

NB : La spécialité de référence AVASTIN dispose d'une indication supplémentaire, en association à l'erlotinib, en traitement de première ligne chez les patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules non épidermoïde, avancé et non opérable, métastatique ou en rechute, et présentant des mutations activatrices de l'EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)

Cancer du rein

en association à l'interféron alfa-2a, traitement de première ligne, chez les patients adultes atteints de cancer du rein avancé et/ou métastatique.

Cancers gynécologiques

en association au carboplatine et au paclitaxel, traitement de première ligne des stades avancés [stades FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique) III B, III C et IV] de cancer épithélial de l'ovaire, de cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primitif chez des patientes adultes ;
en association au carboplatine et à la gemcitabine ou en association au carboplatine et au paclitaxel, traitement en première récidive des patientes adultes atteintes de cancer épithélial de l'ovaire, de cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primitif, sensible aux sels de platine et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bévacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF ;
en association au topotécan ou à la doxorubicine liposomale pégylée, traitement de rechute des patientes adultes atteintes de cancer épithélial de l'ovaire, cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primitif, résistant aux sels de platine, qui n'ont pas reçu plus de deux lignes antérieures de chimiothérapie et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bévacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF ;
en association au paclitaxel et au cisplatine, ou bien en association au paclitaxel et au topotécan, chez les patientes ne pouvant pas recevoir de traitement à base de sels de platine, traitement des patientes adultes atteintes d'un carcinome du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique.

NB. La spécialité de référence AVASTIN dispose d'une indication supplémentaire, en association au paclitaxel, dans le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute, résistant aux sels de platine, qui n'ont pas reçu plus de deux protocoles antérieurs de chimiothérapie et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bévacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF.

ZIRABEV fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Équivalence pharmacocinétique et similarité clinique
Dans son avis du 4 mars 2020, la Commission de la Transparence a évalué ZIRABEV par rapport à la biothérapie bévacizumab de référence (AVASTIN US et UE) sur la base :

d'une étude de phase I d'équivalence pharmacocinétique en dose unique chez 102 volontaires sains (étude B7391001) ayant démontré l'équivalence pharmacocinétique entre ces deux spécialités ;
d'une étude d'équivalence d'efficacité (B7391003) de phase III, randomisée, en double aveugle réalisée chez 719 patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules, non épidermoïde avancé en première ligne, ayant démontré la similarité clinique entre ZIRABEV et AVASTIN. Selon les résultats de l'analyse dans la population ITT, le taux de réponse globale à la semaine 19 (critère de jugement principal) a été de 45,3 % avec ZIRABEV et de 44,6 % avec AVASTIN-UE. La Commission indique que "la différence entre les 2 groupes de 0,65 % [-6,6 ; 7,9] était comprise dans l'intervalle d'équivalence prédéfini [-13% ; 13 %]. Les résultats observés ont été confirmés à la semaine 25".

En termes de tolérance, le profil de ZIRABEV, incluant l'immunogénicité, a été comparable à celui d'AVASTIN UE.

En conclusion de son avis, la Commission a considéré que le service médical rendu de ZIRABEV était :

important :
- en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, chez les patients adultes atteints de cancer colorectal métastatique ;
- en association à une chimiothérapie à base de sels de platine, en traitement de première ligne chez les patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules, avancé et non opérable, métastatique ou en rechute, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde ;
- en association à l'interféron alfa-2a, en traitement de première ligne, chez les patients adultes atteints de cancer du rein avancé et/ou métastatique ;
- en association au carboplatine et au paclitaxel, en traitement de première ligne des stades avancés [stades FIGO (Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique) III B, III C et IV] de cancer épithélial de l'ovaire, de cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primitif chez des patientes adultes ;
- en association au carboplatine et à la gemcitabine, en première récidive, chez les patientes adultes atteintes de cancer épithélial de l'ovaire, de cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primitif, sensible aux sels de platine et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bévacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF ;
- en association au paclitaxel et au cisplatine, ou bien en association au paclitaxel et au topotécan chez les patientes ne pouvant pas recevoir de traitement à base de sels de platine, adultes atteintes d'un carcinome du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique ;
- en association au topotécan ou à la doxorubicine liposomale pégylée, en rechute, chez les patientes adultes atteintes de cancer épithélial de l'ovaire, cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primitif, résistant aux sels de platine, qui n'ont pas reçu plus de deux lignes antérieures de chimiothérapie et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bévacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF ;

faible en association au paclitaxel, en traitement de première ligne, chez des patients adultes atteints de cancer du sein métastatique ;
insuffisant en association à la capécitabine, en traitement de première ligne, chez des patients adultes atteints de cancer du sein métastatique, pour lesquels un traitement avec d'autres options de chimiothérapie incluant des taxanes ou des anthracyclines, n'est pas considéré comme approprié. Les patients ayant reçu un traitement à base de taxanes et d'anthracyclines en situation adjuvante au cours des 12 derniers mois, doivent être exclus d'un traitement par ZIRABEV (bévacizumab) en association à la capécitabine.

Dans l'indication "en association au carboplatine et au paclitaxel, en première récidive, chez les patientes adultes atteintes de cancer épithélial de l'ovaire, de cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primitif, sensible aux sels de platine et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bévacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF", la Commission indique qu'elle n'a pas pu se prononcer "conformément à l'évaluation rendue par la Commission pour la spécialité de référence AVASTIN (bévacizumab) et en l'absence de donnée fournie".

Enfin, en tant que spécialité biosimilaire, ZIRABEV n'apporte pas d'amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport à la spécialité de référence AVASTIN 25 mg/ml, solution à diluer pour perfusion.

ZIRABEV en pratique : modalités d'utilisation et d'administration
Deux présentations de ZIRABEV sont proposées :
- en flacon de 4 mL, soit 100 mg de bévacizumab ;
- en flacon de 16 mL, soit 400 mg de bévacizumab.

Les flacons de ZIRABEV doivent être conservés au réfrigérateur entre 2 et 8 °C, dans l'emballage extérieur et à l'abri de la lumière. Avant d'injecter ZIRABEV, la solution doit être diluée selon le protocole suivant :
- prélever le volume de bévacizumab nécessaire ;
- le diluer dans le volume d'administration requis avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/mL (0,9 %).
La concentration de la solution finale de bévacizumab doit être maintenue entre 1,4 mg/mL et 16,5 mg/mL. Dans la majorité des cas, le volume de ZIRABEV nécessaire peut être dilué avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % dans un volume total de 100 mL.

La dilution doit être réalisée immédiatement après ouverture du flacon.

Administration intraveineuse : réduction progressive de la vitesse au fil des injections

Après dilution, la solution de ZIRABEV est injectée par voie intraveineuse selon les recommandations suivantes :
- dose initiale : perfusion intraveineuse (IV) de 90 minutes ;
- deuxième dose : si la première perfusion est bien tolérée, deuxième perfusion de 60 minutes ;
- doses suivantes : si la perfusion administrée en 60 minutes est bien tolérée, perfusions ultérieures de 30 minutes.
ZIRABEV ne doit pas être administré par voie IV rapide ou en bolus.

Effets indésirables : arrêt ou suspension du traitement

En cas de survenue d'effets indésirables, le traitement doit être :
- soit arrêté de façon définitive,
- soit suspendu de façon temporaire.
Une réduction de dose n'est pas recommandée.

Identité administrative

Liste I
Réservé à l'usage hospitalier
Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou aux médecins compétents en cancérologie
Flacon de 4 mL (ZIRABEV 100 mg/4 mL), CIP 3400955062387, UCD 3400890000253
Flacon de 16 mL (ZIRABEV 400 mg/16 mL), CIP 3400955062394, UCD 3400890000246
Agrément aux collectivités (Journal officiel du 5 juin 2020 - texte 16) (cf. Encadré 2)
Inscription sur la liste des spécialités remboursables en sus de la T2A (Journal officiel du 5 juin 2020 - texte 15)
Inscription sur la liste de référence des groupes biologiques similaires autorisant l'interchangeabilité (ANSM, dernière actualisation 6 juin 2019) (cf. Encadré 3)
Laboratoire Pfizer

Encadré 2 - Périmètre de la prise en charge de ZIRABEV

Indications remboursables - Agrément collectivités

Cancer colorectal métastatique : en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, chez les patients adultes atteints de cancer colorectal métastatique ;
Cancer du sein métastatique : en association au paclitaxel, en traitement de première ligne, chez des patients atteints de cancer du sein métastasique ;
Cancer des poumons : en association à une chimiothérapie à base de sels de platine, en traitement de première ligne chez les patients adultes atteints de cancer bronchique non à petites cellules, avancé et non opérable, métastatique ou en rechute, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde ;
Cancer du rein : en association à l'interféron alfa-2a, en traitement de première ligne, chez les patients adultes atteints de cancer du rein avancé et/ou métastatique ;
Cancers gynécologiques
- en association au carboplatine et au paclitaxel, en traitement de première ligne des stades avancés (stades FIGO [Fédération Internationale de Gynécologie Obstétrique] III B, III C et IV) de cancer épithélial de l'ovaire, de cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primitif chez des patientes adultes ;
- en association au carboplatine et à la gemcitabine, en première récidive, chez les patientes adultes atteintes de cancer épithélial de l'ovaire, de cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primitif, sensible aux sels de platine et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bévacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF ;
- en association au paclitaxel et au cisplatine, ou bien en association au paclitaxel et au topotécan chez les patientes ne pouvant pas recevoir de traitement à base de sels de platine, adultes atteintes d'un carcinome du col de l'utérus persistant, en rechute ou métastatique ;
- en association au topotécan ou à la doxorubicine liposomale pégylée, en rechute, chez les patientes adultes atteintes de cancer épithélial de l'ovaire, cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primitif, résistant aux sels de platine, qui n'ont pas reçu plus de deux lignes antérieures de chimiothérapie et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bévacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF.

Indications remboursables en sus

Cancer colorectal métastatique : en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, est indiqué chez les patients adultes atteints de cancer colorectal métastatique ;
Cancer des poumons : traitement de première ligne des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, avancé et non opérable, métastatique ou en stade de rechute, dès lors que l'histologie n'est pas à prédominance épidermoïde, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine ;
Cancers gynécologiques :
- en association au carboplatine et au paclitaxel, traitement de 1^re ligne des stades avancés (stades FIGO III B, III C et IV) du cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif chez des patientes adultes ;
- en association au carboplatine et à la gemcitabine, traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en première récidive, sensible aux sels de platine et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF ;
- en association au paclitaxel, au topotécan ou à la doxorubicine liposomale pégylée, traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en rechute, résistant aux sels de platine, qui n'ont pas reçu plus de deux protocoles antérieurs de chimiothérapie et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bevacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteur du VEGF.

Indications non prises en charge

Cancers gynécologiques : en association au carboplatine et au paclitaxel, traitement en première récidive, chez les patientes adultes atteintes de cancer épithélial de l'ovaire, de cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primitif, sensible aux sels de platine et qui n'ont pas été préalablement traitées par du bévacizumab ou d'autres inhibiteurs du VEGF ou d'autres agents ciblant le récepteurs du VEGF ;
Cancer du sein métastatique : en association à la capécitabine, en traitement de première ligne, chez des patients adultes atteints cancer du sein métastatique, pour lesquels un traitement avec d'autres options de chimiothérapie incluant des taxanes ou des anthracyclines, n'est pas considéré comme approprié.

Encadré 3 - Conditions d'interchangeabilité entre médicaments biologiques similaires d'un même groupe (d'après ANSM - Médicaments biosimilaires)

L'interchangeabilité est un acte médical qui consiste, à l'initiative du prescripteur, à remplacer un médicament biologique par un autre similaire.
Elle peut avoir lieu à tout moment au cours du traitement.
Elle doit être raisonnée et tenir compte de l'intérêt du patient.

Les trois conditions suivantes doivent être respectées:

informer le patient et recueillir son accord ;
assurer une surveillance clinique appropriée lors du traitement ;
assurer une traçabilité sur les produits concernés (le produit prescrit doit être inscrit dans le dossier du patient).

Pour aller plus loin
Avis de la Commission de la Transparence - ZIRABEV (HAS, 4 mars 2020)
Médicaments biosimilaires (sur le site de l'ANSM)

Sources

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