6 minutes
Ajouter un commentaire
Le fluorouracile est transformé au sein de la cellule en différents métabolites cytotoxiques qui seront incorporés dans l'ADN et l'ARN, induisant in fine l'arrêt du cycle cellulaire et l'apoptose (illustration).
À l'issue de la procédure européenne d'arbitrage de sécurité relative aux fluoropyrimidines (5-fluorouracile par voie parentérale, capécitabine, tégafur) et médicaments apparentés (flucytosine), les mesures de réduction de la toxicité instaurées en France (cf. Encadré 1) ont été retenues et sont désormais en vigueur dans l'ensemble de l'Union européenne.
Ces mesures prévoient un dépistage du déficit en DPD (dihydropyrimidine déshydrogénase) avant l'initiation d'un traitement par 5-FU par voie parentérale, capécitabine ou tégafur (non commercialisé en France). Ce dépistage est réalisé à partir de la mesure de l'uracilémie (phénotypage).
Encadré 1 - Fluoropyrimidines, déficit en DPD et toxicité sévère : chronologie des événements
|
Conclusions de l'arbitrage européen : les décisions françaises confortées
À l'issue de la procédure européenne d'arbitrage, la Commission européenne a validé :
- le risque accru de toxicité sévère associé à un traitement par fluoropyrimidines (5-FU voie parentérale et ses prodrogues orales : capécitabine, tégafur - cf. Tableau I) chez des patients présentant un déficit partiel ou complet en DPD ;
- l'intérêt de pratiquer un dépistage systématique du déficit d'activité en DPD avant d'initier ces traitements.
En France, il existe une spécialité topique à base de fluorouracile (EFUDIX 5 % crème), indiquée dans le traitement des kératoses et condylomes génitaux ; celle-ci n'est pas concernée par les mesures de dépistage systématique d'un déficit en DPD.
Tableau I - Fluoropyrimidines en France : deux principes actifs, le 5-FU et la capécitabine
|
Spécialités
à base de 5-FU par voie parentérale
|
|
| Spécialités à base de capécitabine |
|
Dans l'Union européenne, les deux méthodes acceptées pour évaluer l'activité en DPD sont :
- le génotypage du gène codant pour la DPD (DPYD) : 4 variants du gène DPYD (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T et c.1236G>A/HapB3) sont associés à un risque accru de toxicité sévère ;
- le phénotypage par mesure de l'uracilémie. Cette dernière méthode est celle retenue en France.
Règles de prescription et de dispensation des fluoropyrimidines : pas de changement en France
En France, la méthode retenue pour évaluer l'activité en DPD étant la mesure de l'uracilémie (phénotypage), les taux élevés d'uracile dans le plasma indiquent un déficit en DPD :
- partiel en cas d'uracilémie > ou = 16 ng/mL et < 150 ng/mL ;
- complet en cas d'uracilémie > ou = 150 ng/mL.
Le dépistage systématique d'un déficit d'activité en DPD conditionne la prescription et la délivrance des spécialités de 5-FU ou de capécitabine :
- le prescripteur mentionne sur la prescription "résultats uracilémie pris en compte",
- le pharmacien vérifie cette mention lors de la dispensation.
À l'issue de ce test, trois situations sont envisageables :
- test de dépistage négatif : il n'y a pas de contre-indication au traitement par fluoropyrimidines. La négativité du test ne garantit pas l'absence de toxicité sévère associée à ces traitements ;
- test de dépistage indiquant un déficit complet en DPD (estimé entre 0,01 % et 0,5 % de la population caucasienne) : contre-indication au traitement par fluoropyrimidines ;
- test de dépistage indiquant un déficit partiel en DPD (estimé entre 3 et 9 % de la population caucasienne) : le traitement par fluoropyrimidines expose à un risque accru de toxicité sévère, pouvant menacer le pronostic vital. Les précautions suivantes doivent être prises :
- réduction de la dose initiale en 5-FU ou capécitabine ;
- en l'absence de toxicité grave, augmentation des doses dans la mesure où l'efficacité d'une dose réduite n'a pas été établie.
Traitement par flucytosine (ANCOTIL) : ne pas retarder l'initiation du traitement
La flucytosine (cf. Encadré 2), autre prodrogue de 5-fluorouracile utilisée pour les infections fongiques systémique, est également associée à un risque de toxicité menaçant le pronostic vital, en cas de déficit total ou partiel en DPD.
Lorsque ce déficit est connu, le traitement par flucytosine est contre-indiqué.
En revanche, en l'absence d'information sur l'activité en DPD, les recommandations relatives au dépistage d'un déficit en DPD diffèrent par rapport aux fluoropyrimidines :
- l'initiation du traitement antimycosique ne doit pas être retardée, et un test préalable du déficit en DPD n'est pas recommandé (contrairement au traitement par fluoropyrimidines) ;
- en cas de survenue d'une toxicité confirmée ou suspectée, la mesure de l'activité en DPD peut être envisagée ;
- en cas de toxicité médicamenteuse, un arrêt du traitement par flucytosine doit être envisagé.
Encadré 2 - Flucytosine : spécialités et indications thérapeutiques
Deux spécialités de flucytosine sont commercialisées en France :
|
Pour aller plus loin
Médicaments à base de 5-fluorouracile (voie parentérale), capécitabine, tegafur et flucytosine - recommandations européennes concernant la recherche du déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (ANSM, 4 juin 2020)
Lettre aux professionnels de santé - Médicaments à base de 5-fluorouracile IV, de capécitabine ou de tégafur : dépistage du déficit en DPD avant l'initiation des traitements pour identifier les patients à risque accru de développer une toxicité sévère (sur le site de l'ANSM, mai 2020)
Lettre aux professionnels de santé - Médicaments à base de flucytosine (ANCOTIL) : Rappel des recommandations pour utilisation chez les patients présentant un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (sur le site de l'ANSM, juin 2020)
Recherche de déficit en dihydropyrimidine déshydrogenase en vue de prévenir certaines toxicités sévères survenant sous traitement comportant des fluoropyrimidines (INCA et HAS, 18 décembre 2018)
Sur VIDAL.fr
Fluoropyrimidines : dépister les déficits en DPD pour réduire le risque de toxicité aiguë (13 février 2018)
Chimiothérapie par fluoropyrimidines : l'uracilémie est le test le plus fiable pour dépister un déficit en DPD (20 décembre 2018)
5-FU et capécitabine : nouvelles modalités de prescription et de dispensation en prévention de leur toxicité (9 mai 2019)
Pour aller plus loin
Consultez les monographies VIDAL
- ANCOTIL 1 % sol p perf
- ANCOTIL 500 mg cp
- CAPECITABINE ACCORD 150 mg cp pellic
- CAPECITABINE ACCORD 500 mg cp pellic
- CAPECITABINE ARROW 150 mg cp pellic
- CAPECITABINE ARROW 500 mg cp pellic
- CAPECITABINE BIOGARAN 150 mg cp pellic
- CAPECITABINE BIOGARAN 500 mg cp pellic
- CAPECITABINE CRISTERS 150 mg cp pellic
- CAPECITABINE CRISTERS 500 mg cp pellic
- CAPECITABINE EG 150 mg cp pellic
- CAPECITABINE EG 500 mg cp pellic
- CAPECITABINE SANDOZ 150 mg cp pellic
- CAPECITABINE SANDOZ 500 mg cp pellic
- CAPECITABINE TEVA 500 mg cp pellic
- CAPECITABINE VIATRIS 150 mg cp pellic
- CAPECITABINE VIATRIS 500 mg cp pellic
- CAPECITABINE ZENTIVA 150 mg cp pellic
- CAPECITABINE ZENTIVA 500 mg cp pellic
- FLUOROURACILE ACCORD 50 mg/ml sol diluer p perf
- FLUOROURACILE PFIZER 50 mg/ml sol diluer p perf
- FLUOROURACILE TEVA 1000 mg/20 ml sol diluer p perf
- FLUOROURACILE TEVA 5000 mg/100 ml sol diluer p perf
- XELODA 150 mg cp pellic
- XELODA 500 mg cp pellic
Consultez les VIDAL Recos
Sources
Pour recevoir gratuitement toute l’actualité par mail Je m'abonne !
.png)
Commentaires
Cliquez ici pour revenir à l'accueil.