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Des recherches tous azimuts
Depuis l'éclosion de l'épidémie due au SARS-CoV-2, un nombre très important d'essais a été mis en place afin d'essayer de trouver le plus rapidement possible un ou des traitements efficaces.
Certaines pistes ont été choisies en priorité car elles sont estimées les plus pertinentes, mais d'autres, moins "évidentes", sont aussi suivies par certaines équipes.
Les stars des essais internationaux
La chloroquine et l'hydroxychloroquine
La chloroquine (NIVAQUINE) et l'hydroxychloroquine (PLAQUENIL) sont indiquées dans le traitement et la prévention du paludisme (en France uniquement pour la chloroquine), mais aussi en rhumatologie et en dermatologie pour traiter la polyarthrite rhumatoïde et certains lupus. Dans le contexte du COVID-19, elles n'agissent pas directement sur le virus, mais sur les cellules infectées, en diminuant leurs capacités infectieuses. Elles pourraient également avoir un effet négatif sur la liaison entre le SARS-CoV-2 et le récepteur ACE2 sur les cellules cibles.
Outre les deux grandes études internationales, Discovery (Europe) et Solidarity (Monde) (et la petite étude du Pr Didier Raoult), l'efficacité thérapeutique de l'hydroxychloroquine est évaluée dans trois essais (contre placebo). Son efficacité en prophylaxie de la COVID-19 est étudiée dans le contexte de la post-exposition (essai mené à Minneapolis) et dans le contexte de la prévention générale (essai PHYDRA). La chloroquine est également évaluée dans la prophylaxie de la COVID-19.
L'équipe marseillaise du Pr Raoult étudie par ailleurs l'association hydroxychloroquine + azithromycine.
L'association lopinavir/ritonavir
L'association lopinavir/ritonavir (KALETRA) est utilisée dans le traitement contre le VIH/sida. Ce sont deux antiprotéases dont l'une, le ritonavir, est employée en tant que booster de la persistance dans l'organisme du lopinavir. Cette association a déjà été essayée contre l'infection à MERS-CoV (essai MIRACLE), mais les résultats n'ont jamais été publiés.
Dans le contexte de la COVID-19, les données issues d'une étude randomisée contre placebo, ayant évalué l'efficacité de cette association (400 mg/100 mg, sans interféron bêta) sur 199 patients atteints de COVID-19, ont récemment été publiés : aucun bénéfice de ce traitement n'a été constaté.
Cette association sera de nouveau étudiée dans deux bras des études Discovery et Solidarity, avant et sans interféron bêta. En Corée, une étude en cours compare KALETRA à l'hydroxychloroquine. En Chine, un essai a été mis en place dans lequel la nébulisation de KALETRA est associée à des injections d'extraits de chirette verte (Andrographis paniculata), une plante de la pharmacopée traditionnelle chinoise. KALETRA y est également évalué en association avec une prise en charge globale par la médecine traditionnelle chinoise.
Par ailleurs, un essai est en cours à Hong Kong avec l'association KALETRA + ribavirine (ex COPEGUS). Dans une autre étude, KALETRA est comparé à l'association ASC09 (également appelé TMC-310911, une antiprotéase étudiée contre l'infection par le VIH/sida).
Enfin, à GuangZhou, une étude porte sur l'efficacité de l'association KALETRA + umifénovir (ARBIDOL, une molécule utilisée en Chine et en Russie contre les grippes A et B, le virus respiratoire syncitial, le virus de Hantaan, etc.). Ce dernier est également évalué en monothérapie contre la COVID-19.
Le remdésivir
Le remdésivir (GS-5734) a montré une efficacité in vitro contre le virus de la maladie de Marburg, ainsi que contre plusieurs virus à ARN monocaténaire comme les virus Junin, Lassa, Nipah ou Hendra, le virus respiratoire syncytial (bronchiolite du nourrisson), et également la fièvre Ebola, le MERS-CoV et le SARS-CoV-1. Le remdésivir est une prodrogue de la substance active GS-441524, un analogue nucléosidique de l'adénosine qui perturbe l'ARN-polymérase et qui n'est pas lu par l'exoribonucléase, diminuant ainsi la production d'ARN viral.
Le remdésivir a été évalué lors de l'épidémie de fièvre Ebola qui a sévi au Kivu (République démocratique du Congo) à partir de 2018. Ces essais ont montré une efficacité modérée, inférieure à celle des anticorps monoclonaux spécifiques et son développement dans cette indication a donc été suspendu par le laboratoire propriétaire.
Dans la mesure où GS-441524 est active contre le SARS-CoV-2 in vitro, le remdésivir fait l'objet de deux études multicentriques aux États-Unis (essais contre placebo) et dans les deux grandes études internationales qui viennent de démarrer (Discovery : 100 mg/j en IV après une dose de charge de 200 mg, 10 jours).
Le 20 mars, la FDA a annoncé que le remdésivir était désormais disponible aux États-Unis dans le cadre d'une ATU, pour le traitement de la COVID-19. Il a reçu le statut de médicament orphelin dans ce pays.
De nombreux outsiders
Les antiviraux
Outre les substances antivirales citées précédemment, les essais sont en cours avec :
- le darunavir (PREZISTA, une antiprotéase contre le VIH) boosté par le cobicistat (inhibiteur du CYP3A des cytochromes P450, booster de GENVOYA, un médicament contre le VIH/sida),
- le danoprévir (GANOVO, une antiprotéase contre le VHC) en association avec la ribavirine (ex COPEGUS) et l'interféron bêta,
- le favipiravir (AVIGAN, un antigrippal prescrit au Japon et testé sur le virus Ebola en 2015), seul ou en association avec le tocilizumab (ROACTEMRA, un inhibiteur du récepteur à interleukine-6 prescrit dans la polyarthrite rhumatoïde) ou la chloroquine ;
- l'oséltamivir (TAMIFLU) en association avec la chloroquine.
Les immunomodulateurs
Outre le tocilizumab, les essais cliniques contre la COVID-19 évaluent également le sarilumab (KEVZARA, un inhibiteur du récepteur à interleukine-6 utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde) et le thalidomide, inhibiteur de la production de TNF alpha (deux études). L'interféron alpha1bêta et CD24Fc, une protéine de fusion recombinante immunomodulatrice, font également l'objet d'études cliniques contre la COVID-19.
Les immunosuppresseurs
La pirfénidone (ESBRIET), un immunosuppresseur prescrit dans la fibrose pulmonaire idiopathique, est évaluée en Chine chez des patients présentant des complications pulmonaires. Les corticostéroïdes font également l'objet de deux études cliniques en Chine, ainsi que le fingolimod (GILENYA, indiqué dans le traitement de la sclérose en plaques).
Les anticorps monoclonaux
Outre le tocilizumab (ROACTEMRA) et le sarilumab (KEVZARA), le bévacizumab (AVASTIN, un inhibiteur de l'angiogenèse largement utilisé en cancérologie) est aussi étudié en Chine chez les patients souffrant de complications pulmonaires. L'effet du méplazumab, un inhibiteur des récepteurs CD147 (une possible voie d'entrée du SARS-CoV-2 dans les cellules) est également examiné.
Les autres substances actives
D'autres molécules sont actuellement à l'étude dans la gestion des complications de la COVID-19 :
- le losartan (COZAAR),
- l'aviptadil (un analogue du peptide intestinal vasoactif – VIP – prescrit dans le syndrome de détresse respiratoire aiguë, en particulier lié à la sarcoïdose),
- la carrimycine, un antibiotique macrolide évalué en comparaison avec KALETRA ou ARBIDOL ou la chloroquine,
- la vitamine C en intraveineux.
Les traitements à base de cellules souches ou de cellules de l'immunité
Plusieurs essais, en particulier en Chine, ont pour objectif d'analyser l'efficacité de l'administration de cellules souches (ou de vésicules issues de cellules souches) chez des patients souffrant de complications de la COVID-19 :
- cellules souches mésenchymateuses,
- exosomes de cellules souches mésenchymateuses (vésicules extracellulaires sécrétées par les cellules souches) en inhalation,
- cellules souches mésenchymateuses issues de la pulpe dentaire,
- cellules souches issues du cordon ombilical,
- cellules souches issues du cordon ombilical transformées par la présentation à différents antigènes ("Stem Cell Educator Therapy").
Les essais vaccinaux
Actuellement, trois prototypes de vaccins sont à l'essai : un vaccin ARNm (mRNA-1273), un vaccin recombinant et un vaccin « minigènes » où un vecteur lentiviral modifie les cellules de présentation des antigènes (CPA) et leur fait produire des protéines virales, dans le but d'activer des lymphocytes T spécifiques de l'infection par le SARS-CoV-2.
Enfin, dans les hôpitaux de l'AP-HP, une étude observationnelle est en cours pour recenser les effets indésirables des différents traitements utilisés dans la prise en charge de la COVID-19.
Pour aller plus loin
La liste des essais cliniques relatifs aux coronavirus actuellement ouverts, ClinicalTrials.gov, 2020.
Le protocole de l'étude européenne Discovery, 20 mars 2020.
COVID-19 : un essai européen et un essai mondial pour évaluer plusieurs stratégies thérapeutiques. Actualités VIDAL, 24 mars 2020.
COVID-19 - Informal consultation on the potential role of chloroquine in the clinical management of COVID-19 infection, Organisation mondiale de la santé, 13 mars 2020.
Ko WC, Rolain JM, Lee NY et al. Arguments in favour of remdesivir for treating SARS-CoV-2 infections. Int J Antimicrob Agents, 6 March 2020.
Cao B, Wang Y, Wen D et al. A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med, 18 mars 2020.
Lancement d'un essai clinique européen contre le Covid-19. Inserm, communiqué, 22 mars 2020.
Pécheur EI et Polyak SJ. La molécule antivirale Arbidol inhibe des virus pathogènes de prévalence mondiale. Médecine/Sciences, n° 12, vol. 32, décembre 2016.
Ebola : un antiviral japonais pourrait réduire la mortalité, mais d'autres données sont indispensables pour l'affirmer. VIDAL News, 6 février 2015.
Information sur ASC09 (également appelé TMC-310911) , AIDSInfo, National Institutes of Health.
Sources
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